Лизосомные болезни. Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда. Болезнь Тея-Сакса и болезнь Сандхоффа

Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности a-глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором:

1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента

2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстрат).

Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и множественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.

Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопления липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопротеинов и другие. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов - генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.

Отдельные заболевания

Сфинголипозы.

G mi -ганглиозидоз . Смгганглиозидоз обусловлен недостаточностью р-галактозидазы. Инфантильная форма болезни проявляется уже при рождении или вскоре после него (отставание развития, судорожные припадки, грубые черты лица, отеки, гепатоспленомегалия, макроглоссия, вишнево-красные пятна на сетчатке и явный мукополисахаридозоподобный множественный дизостоз). Смерть наступает обычно в возрасте 1-2 лет. Ювенильная форма характеризуется более поздним началом, большей продолжительностью жизни (более 5 лет), неврологическими нарушениями и судорогами и менее тяжелыми повреждениями скелета и глаз. При взрослой форме часто отмечают спондилоэпифизарную дисплазию, сходную с таковой при МПС IV, помутнение роговицы и нормальный интеллект. Могут быть выражены спастичность мышц и атаксия с незначительными костными аномалиями. Существуют изоферменты р-галактозидазы, и разнообразие фенотипов связано с различными мутациями одного и того же структурного гена. Все формы Смгганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак.

G M2 -ганглиозидоз. Болезнь Тея-Сакса - сравнительно часто встречающаяся врожденная аномалия метаболизма: доказано уже несколько тысяч случаев заболевания. Несмотря на то что по клинике этот синдром напоминает болезнь Сендхоффа, генетически они различаются: в первом случае отмечена недостаточность гексозаминидазы А, а во втором - гексозаминидаз А и В. Еще один вид патологии (АВ-вариант G M2 -ганглиозидоза) характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз А и В. Он обусловлен недостаточностью белкового фактора (активатор), необходимого для реализации активности фермента по отношению к природному субстрату. Клинические признаки всех вариантов болезни, проявляющихся в младенчестве (инфантильные формы), сходны и заключаются в отставании развития, что становится явным в возрасте 3-6 мес., и последующей быстро прогрессирующей неврологической симптоматике. Подозрения на болезнь вызывают макроцефалия, судорожные припадки, вишнево-красные пятна на сетчатке и резко выраженная реакция (чрезмерный испуг) на звук. Диагноз подтверждается результатами определения ферментов. В большинстве случаев недостаточность гексаминидазы, проявляющаяся позднее (ювенильная форма), характеризуется деменцией, судорожными припадками и глазными симптомами, а у некоторых больных развиваются атипичные дегенеративные изменения в спинном мозге и мозжечке. У некоторых больных с ювенильной и взрослой формой появляются признаки атрофии мышц спинального происхождения.

Болезнь Сендхоффа неаллельна болезни Тея-Сакса, тогда как ювенильные формы недостаточности гексозаминидазы обычно аллельны последней. Болезнь Тея-Сакса - наиболее частая форма недостаточности гексаминидазы. Все формы G M2 -ганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак. Гексозаминидаза В состоит из b-субъединиц, структурный ген которых расположен на 5-й хромосоме, тогда как гексозаминидаза А включает и а-, и р-субъединицы, причем структурный ген a-субъединицы локализуется на 15-й хромосоме. Таким образом, для синдрома Тея-Сакса типичен дефект а-субъединицы, а при синдроме Сендхоффа - р-субъединицы.

Лейкодистрофии.

Галактозилцерамидный липидоз Краббе, или шаровидно-клеточная лейкодистрофия, проявляется в младенчестве из-за недостаточности галактозилцерамид-b-галактозидазы. Для него типичны начало в возрасте 2-6 мес., легкая возбудимость, гиперестезия, повышенная чувствительность к внешним воздействиям, лихорадка неизвестного происхождения, атрофия зрительного нерва и иногда судорожные припадки. Количество белка в спинномозговой жидкости обычно увеличено. Тонус мышц и рефлексы с глубоких сухожилий вначале усилены, но затем мышечный тонус снижается. Через 1-2 года резко усугубляется неврологическая симптоматика и наступает смерть. Прижизненный диагноз основан на результатах определения ферментов. Характерным и, возможно, специфическим признаком служат шаровидные клетки в тканях нервной системы. Функция галактозилцерамид-b-галактозидазы заключается в разрушении сульфатидов, образующихся из миелина. Повреждение тканей настолько нарушает синтез миелина, что при аутопсии обычно не выявляют увеличения абсолютного количества галакто-цереброзидного субстрата в тканях. Галактозилцерамид-р-галактозидаза генетически отличается от р-галактозидазы, недостаточность которой типична для G M1 -ганглиозидоза.

Причиной метахромной лейкодистрофии (болезнь накопления липидов), встречающейся с частотой 1:40000, служит недостаточность арилсульфатазы А (цереброзидсульфатаза). Она проявляется в более позднем возрасте, нежели синдром Тея-Сакса или Краббе. Больные дети начинают ходить, но в возрасте 2-5 лет походка у них часто нарушается. Вначале мышечный тонус и рефлексы с глубоких сухожилий снижены, что связано с повреждением периферических нервов. В первые 10 лет жизни болезнь прогрессирует и проявляется атаксией, повышением тонуса мышц, декортикальным или децеребральным статусом и, в конце концов, утратой всех контактов с окружающим миром. Продолжительность жизни зависит от тщательности ухода и кормления через носовой зонд или через гастростому.

Болезнь Нимана-Пика . Болезнь Нимана-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз. При болезни типа А и В имеется явная недостаточность сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин с образованием церамида и фосфорилхолина. Наиболее частая форма А проявляется вскоре после рождения гепатоспленомегалией, плохим самочувствием и неврологическими симптомами. На сетчатке могут появиться вишнево-красные пятна, но судорожные припадки и гиперспленизм редки. Форма В синдрома - сравнительно доброкачественный процесс, проявляющийся гепатоспленомегалией, недостаточностью сфингомиелиназы и иногда инфильтратами в легких; однако неврологическая симптоматика при этой форме синдрома отсутствует. Для формы С характерен сфингомиелиновый липидоз, прогрессирующие неврологические нарушения в детском возрасте и сохранность (вплоть до нормы) активности сфингомиелиназы. При синдроме Нимана - Пика типа Е определяют висцеральный сфингомиелиновый липидоз без неврологических нарушений и недостаточности сфингомиелиназы. Биохимическая основа типов С, D и Е синдрома не выяснена. У многих больных с синдромом гистиоцитов цвета морской волны выявляют недостаточность сфингомиелиназы; у других больных с этим синдромом дефекты метаболизма остаются неясными.

Болезнь Гоше . Болезнь Гоше представляет собой глюкозилцерамидный липидоз, обусловленный недостаточностью глюкозилцерамидазы. Инфантильная форма характеризуется ранним началом, выраженной гепатоспленомегалией и выраженными прогрессирующими неврологическими нарушениями, приводящими к ранней смерти. Взрослая форма относится, вероятно, к наиболее частой разновидности лизосомной болезни накопления. Больные с ювенильной и взрослой формами встречались в одних и тех же семьях, но они имеют разных родителей, что свидетельствует об аллельности этих форм.

Все формы синдрома Гоше наследуются как аутосомный рецессивный признак. Несмотря на то, что этот вариант болезни принято называть взрослой формой синдрома Гоше, он часто проявляется еще в детстве. Критерием взрослой формы служит отсутствие неврологических нарушений. Клинически эта форма проявляется либо случайно обнаруживаемой спленомегалией, либо тромбоцитопенией, обусловленной гиперспленией. Кроме того, больного могут беспокоить боли в костях или патологические переломы, включая асептический некроз головки бедренной кости и компрессию позвонков. Боли в костях, сопровождающиеся повышением температуры тела, иногда называют псевдоостеомиелитом. Могут выявляться инфильтраты в легких, легочная гипертензия и умеренное нарушение функций печени. Характерно повышение в сыворотке уровня кислой фосфатазы. При всех формах синдрома Гоше в костном мозге встречаются своеобразные «нагруженные» клетки, но определение фермента всё же необходимо, так как клетки Гоше могут определяться и у больных с гранулоцитарным лейкозом и миеломой.

Болезнь Фабри . При болезни Фабри из-за недостаточности а-галактозидазы А происходит накопление тригексозида - галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, и особенно выражен у лиц мужского пола. Он развивается обычно в зрелом возрасте. Если симптоматика появляется в детском возрасте, то она, скорее всего, принимает форму болевой нейропатии. Синдром часто диагностируют лишь после развития прогрессирующего повреждения почек, т.е. в возрасте после 20-40 лет. Тромбозы сосудов могут происходить в детском возрасте. Смерть чаще всего наступает от почечной недостаточности, обычно в возрасте после 30-40 лет. У женщин - гетерозигот болезнь протекает легче. Чаще всего у них выявляют дистрофию роговицы, хотя могут иметь место и все другие проявления.

Недостаточность кислой липазы. Эта аномалия лежит в основе двух патологий с разным фенотипом. Болезнь Вольмана представляет собой тяжелую аномалию с началом в раннем возрасте, выраженной гепатоспленомегалией, анемией, рвотой, нарушением развития и характерной кальцинацией надпочечников. Неврологическая симптоматика минимальна по сравнению с выраженной соматической. Болезнь накопления эфиров холестерина - это редкое состояние со сравнительно более легкой симптоматикой. К постоянным признакам относятся гепатоспленомегалия и повышенный уровень холестерина в плазме. Могут быть выявлены фиброз печени, варикозное расширение вен пищевода и замедление роста. В тканях больных с недостаточностью кислой липазы не гидролизуются ни триглицериды, ни эфиры холестерина. Не исключено, что многие субстраты гидролизуются одним ферментом, но структура субъединиц и гидролитические свойства различных лизосомных липаз изучены недостаточно. Дефицит кислой липазы обусловливает нарушение процесса разрушения липопротеинов низкой плотности и может сопровождаться преждевременным развитием атеросклероза. Как болезнь Вольмана, так и болезнь накопления эфиров холестерина наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезни накопления гликопротеинов. Фукозидоз, маннозидоз и аспартилглю - козаминурия представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомные рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи. При фукозидозе накапливаются как гликолипиды, так и гликопротеины. Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как лизосомная болезнь накопления с поздним началом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением. Для фукозидоза характерны нарушения электролитного состава пота и кожные ангиокератомы, а для маннозидоза - необычные круговые катаракты. При аспартилглюкозаминурии диагностическое значение имеют результаты анализа мочи, в которой выявляют увеличение количества аспартилглюкозамина. Заболевают чаще жители Финляндии. Под названием сиалидоза объединяют группу фенотипов, связанных с недостаточностью гликопротеиннейраминидазы (сиалидаза). К ним относятся взрослая форма, характеризующаяся вишнево-красными пятнами на сетчатке и миоклонусом, инфантильная и ювенильная формы с фенотипом, подобным мукополисахаридозу, а также врожденная форма с водянкой плода. Во многих случаях, ранее относимых к муколипидозу I, был выявлен маннозидоз или сиалидоз. У некоторых больных с сиалидозом определяется недостаточность как b-галактозидазы, так и нейраминидазы. Молекулярная основа сочетанного дефицита b-галактозидазы и нейраминидазы остается неясной, но предполагают дефект «защитного белка». Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.

Прототипом мукополисахаридоза служит синдром Гурлер, или мукополисахаридоз IX. В этом случае имеются практически все компоненты упомянутого фенотипа, причем они резко выражены. Ранние симптомы включают переполнение кровью сосудов носа и макроскопически видимое помутнение роговицы. Бурный рост в первые годы жизни по мере прогрессирования болезни замедляется. Рентгенологически выявляют увеличение турецкого седла с характерным подковообразным дном, расширение и укорочение длинных костей, а также гипоплазию и заостренность позвонков в поясничной области. Последнее обусловливает усиленный кифоз или горбатость. Смерть наступает в первые 10 лет; на секции находят гидроцефалию и поражение сердечнососудистой системы с закупоркой коронарных артерий. Биохимический дефект заключается в недостаточности a-идуронидазы с накоплением гепаран - и дерматансульфата.

Мукополисахаридоз IS, или синдром Шейе , имеет клинические особенности. Он начинается в детском возрасте, но больной выживает до зрелого возраста. Для него характерны тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, регургитация аортальных клапанов и обычно ненарушенный интеллект. Удивительно, что это гораздо более легкое заболевание также обусловлено недостаточностью a-идуронидазы; как показывает отсутствие перекрестной коррекции активности фермента при совместном культивировании фибробластов кожи, оно аллельно синдрому Гурлер. Встречаются явно промежуточные между синдромами Гурлер и Шейе фенотипы. Считают, что больные с промежуточным фенотипом - это генетические химеры с одним аллелем синдрома Гурлер и вторым - синдрома Шейе. В любом случае это трудно отличить от других мутаций, определяющих промежуточную тяжесть болезни.

Синдром Гунтера, или Мукополисахаридоз I , отличается от фенотипа синдрома Гурлер отсутствием макроскопически видимого помутнения роговицы и сцепленным с Х-хромосомой рецессивным наследованием. Инфантильная форма напоминает фенотип синдрома Гурлер, а более легкая форма позволяет больному дожить до зрелого возраста. Тяжелая и легкая формы могут быть аллельными, так как обе они сцеплены с Х-хромосомой и обусловлены недостаточностью одного и того же фермента (идуронсульфатсульфатаза).

Мукополисахаридозы Санфилиппо (IIIA, IIIB, IIIC и IIID) отличаются накоплением гепарансульфата без дерматан - или кератансульфата, а также выраженными изменениями со стороны центральной нервной системы с более мягкой соматической симптоматикой. Мукополисахаридоз Санфилиппо диагностируют обычно по отставанию психического развития в детстве. Поскольку соматические проявления выражены слабо, его можно не заметить, если нарушения со стороны центральной нервной системы рассматривать изолированно. Смерть наступает обычно в возрасте после 10-20 лет. Нарушения, объединяемые в группу мукополисахаридозов III, представляют собой близкие генокопии. Другими словами, примерно одинаковые клинические фенотипы, при которых откладывается один и тот же продукт, обусловливаются недостаточностью четырех разных ферментов. Четыре вида мукополисахаридоза III можно диагностировать и различить с помощью определения ферментов.

Синдром Моркио , или Мукополисахаридоз IV , отличается нормальным психическим развитием и характерной дистрофией костей, которую можно классифицировать как спондилоэпифизарную дисплазию. Резко выраженная гипоплазия зубовидного отростка может вызывать кривошею и приводит обычно к компрессии спинного мозга той или иной степени. Часто выявляют регургитацию аортальных клапанов. В основе синдрома лежит недостаточность N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы. Изменения костей, несколько напоминающие таковые при синдроме Моркио, могут встречаться и при недостаточности р-галактозидазы и других формах спондилоэпифизарной дисплазии. Синдром Марото - Лами, или мукополисахаридоз VI, характеризуется выраженной костной патологией, помутнением роговицы и сохранным интеллектом. Известны аллельные формы разной тяжести, но с недостаточностью той же арилсульфатазы В (N-ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза). Мукополисахаридоз VII, или недостаточность р-глюкуронидазы, обнаружен всего у нескольких человек с практически полным фенотипом мукополисахаридоза. Этот синдром отличается крайним разнообразием форм: от смертельной инфантильной до легкой взрослой.

Множественная сульфатазная недостаточность . Это необычное состояние, хотя и наследуется как аутосомный рецессивный признак, характеризуется недостаточностью пяти клеточных сульфатаз (арилсульфатазы А и В, другие сульфатазы мукополисахаридов и нелизосомная сульфатаза стероидов) или более. В клинической картине объединяются признаки метахромной лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз. Последний связан, вероятно, с недостаточностью сульфатазы стероидов, которая может быть изолированной, наследуемой как признак, сцепленный с Х-хромосомой. В последнем случае эта недостаточность проявляется нарушением родовой деятельности и ихтиозом. Биохимические исследования при этом состоянии должны пролить дополнительный свет на биохимическую и клиническую стороны проблемы генетической гетерогенности.

Муколипидозы. Это общее название лизосомных болезней накопления, при которых в определенном сочетании накапливаются мукополисахариды, гликопротеины, олигосахариды и гликолипиды. Муколипидоз I можно, вероятно, опустить, так как большинство лиц или все страдают в действительности той или иной болезнью накопления гликопротеинов.

Муколипидоз II , или 1-клеточная болезнь, начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития и фенотипом мукополисахаридоза. К отличительным особенностям относятся отчетливые включения в культивируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень лизосомных ферментов в сыворотке. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак и, как установлено в настоящее время, отражает дефект посттрансляционного процессинга лизосомных ферментов. Муколипидоз III, или псевдополидистрофия Гурлер, представляет собой более легкое заболевание с фенотипическими признаками мукополисахаридоза, в частности множественным дизостозом. Оно проявляется в первые 10 лет жизни тугоподвижностью суставов, что нередко заставляет думать о ревматоидном артрите. Основные симптомы заключаются в прогрессирующей физической инвалидизации, особенно в появлении когтеобразной деформации кистей и дисплазии бедер. Нередко задерживается психическое развитие. К обычным признакам относится аномалия аортальных или митрального клапанов сердца, хотя это зачастую и не имеет функциональных последствий. Больные обычно доживают до зрелого возраста, у них возможна стабилизация состояния, причем у мужчин инвалидизирующие деформации выражены сильнее, чем у женщин. В культивируемых фибробластах кожи определяются те же включения, и так же повышается уровень лизосомных ферментов в сыворотке, что и при муколипидозе II. Это свидетельствует об аллельности аномалий. Первичный дефект при муколипидозах II и III заключается в недостаточности УДФ-К-ацетилглюкозамин (GLcNAc)-гликопротеин (GLcNАс)-1-фосфотрансферазы, принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов.

Муколипидоз IV характеризуется психической отсталостью, помутнением роговицы и дегенерацией сетчатки без других соматических проявлений.

Другие лизосомные болезни накопления. Прототипом лизосомной болезни накопления служит гликогеноз II типа (болезнь Помпе). Основные клинические особенности, связанные с повреждением скелетных и сердечной мышц. Лактозилцерамидоз представляет собой, по-видимому, вариант синдрома Нимана-Пика: гидролиз лактозилцерамида in vitro в зависимости от условий осуществляют ферменты, недостаточность которых определяется при ганглиозидозе g mi или синдроме Краббе. Сообщения о недостаточности N-ацетилглюкозамин-b-сульфатсульфатазы, сопровождающейся мукополисахаридозом VIII типа, могут быть ошибочными. Адренолейкодистрофия представляет собой своеобразное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, характеризующееся накоплением в тканях эфиров холестерина с длинноцепочечными жирными кислотами, но оно может и не представлять собой лизосомную болезнь накопления. Выявление женщин с фенотипом синдрома Гунтера (мукополисахаридоз II) и той же ферментной недостаточностью заставляет думать о существовании аутосомной рецессивной формы синдрома Гунтера. Это могло бы быть в том случае, если бы аномальный фермент состоял из неидентичных субъединиц, кодируемых одним аутосомным и одним сцепленным с Х-хромосомой геном, или если бы были заинтересованы регуляторные генетические элементы. С другой стороны, фенотипические проявления у женщин могли бы вызываться разнообразными аберрациями Х-хромосомы. Известна семья, члены которой страдают ганглиозидозом С м 3 . Этот синдром не представляет собой лизосомную болезнь накопления, он отражает, вероятно, нарушение синтеза ганглиозидов. Его клинические проявления сходны с таковыми при лизосомных болезнях накопления, но несовпадения между сиблингами оставляют открытым вопрос о его генетической природе. Когда-нибудь, возможно, к лизосомным болезням накопления будут отнесены и другие нейродегенеративные синдромы, а именно ювенильный дистонический липидоз, нейроаксональная дистрофия, синдромы Галлервордена - Шпатца, Пелицеуса - Мерцбахера и др. Кроме того, нередко встречаются больные с отчетливыми клиническими признаками липидоза, муколипидоза или мукополисахаридоза, у которых не удается выявить ни одного из известных в настоящее время биохимических нарушений. В связи с этим число лизосомных болезней накопления будет, вероятно, увеличиваться.

Артур Л. Боде (Arthur L. Beaudet)

Общие признаки

Определение. Лизосомы представляют собой цитоплазматические органеллы, в кислой среде которых содержатся многочисленные ферменты, гидролизующие большинство биологических макромолекул (рис. 316-1). Первичные лизосомы представляют собой особые тельца, образующиеся из пластичного комплекса (аппарат Гольджи). Они могут сливаться с другими окруженными мембраной пузырьками, формируя вторичные лизосомы. Последние содержат материал, попавший в клетку извне в результате эндоцитоза, или внутриклеточный материал, поглощаемый в процессе аутофагии. Основная функция лизосом заключается в разрушении использованных макромолекул по ходу их нормального кругооборота и тканевой перестройки. Исследования метаболизма витамина В 12, липопротеинов, пептидных гормонов и факторов роста свидетельствуют о роли лизосом в поглощении этих молекул путем адсорбтивного эндоцитоза. Начальная клеточная вакуоль, образующаяся при адсорбтивном эндоцитозе (рецептосома, или эндосома) сливается с лизосомами. Лизосомные ферменты представляют собой гликопротеины, синтезирующиеся в эндоплазматической сети. Исходные продукты белкового синтеза подвергаются существенным изменениям, в том числе протеолитическому отщеплению, присоединению комплекса олигосахаридов, синтезу маркеров распознавания (в некоторых случаях маннозо-6-фосфата) и компартментализации в первичные лизосомы. Эти процессы протекают в эндоплазматической сети, пластинчатом комплексе и, вероятно, в первичных, если не вторичных, лизосомах.

Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности?-глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором: 1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента и 2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстраст). Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и множественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.

Рис. 316-1. Биология лизосом;

Лизосомные ферменты, в том числе их предшественники (Ф), синтезируются в эндоплазматической сети и затем подвергаются посттрансляционному процессингу, который заключается в их упаковке в первичные лизосомы. Первичные лизосомы могут затем вступать в любой из указанных путей.

Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопления липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопротеинов и другие, перечисленные в табл. 316-1. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов - генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.

Таблица 316-1. Лизосомные болезни накопления

Диагностика. Подозрение на лизосомную болезнь появляется обычно при прогрессирующей дисфункции нервной системы, висцеромегалии, нарушениях скелета или каких-то более специфических аномалиях (см. табл. 316-1). Отличительной особенностью этих болезней служат прогрессирующие или дегенеративные процессы. Дегенеративные процессы у нормально развивающегося ребенка приводят к замедлению развития, а затем уже к утрате им ранее приобретенных навыков. При сборе анамнеза необходимо обращать особое внимание на развитие в детстве, неврологические симптомы, включая судороги, а также нарушения зрения и слуха, физический рост и более специфические показатели, такие как огрубение черт лица, помутнение роговицы, усиление ранних рефлюксов, растяжение живота, боли в суставах, их тугоподвижность, грыжи и рецидивирующие инфекции. При сборе семейного анамнеза в случае аутосомных рецессивных заболеваний можно выявить аналогичные симптомы у сиблингов или других кровных родственников, а в случае Х-сцепленных аномалий обнаружить других больных членов семьи мужского пола. Целесообразно учитывать этническую принадлежность больного, так как ряд болезней накопления липидов чаще регистрируется у евреев ашкенази, а маннозидозы и аспартилглюкозаминурия - у жителей Скандинавии. Ювенильная форма сиалидоза распространена в Японии.

При осмотре можно обнаружить увеличение окружности черепа. В начале развития некоторых мукополисахаридозов и гликогенозов отмечается гигантизм, тогда как более поздним проявлением многих заболеваний служит низкорослость. При офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы тщательно осматривают глазное дно. Могут увеличиваться размеры языка, черты лица становятся грубыми, присоединяется гепатоспленомегалия. Аномалии скелета могут заключаться в кифозе, ширококостности и тугоподвижности суставов. Изменения кожи встречаются редко, обычно только при фукозидозе, сиалидозе, болезнях Фабри и болезни Гунтера. При тщательном неврологическом обследовании необходимо попытаться определить степень повреждения серого и белого вещества мозга, а также периферических нервов. Предварительные диагностические исследования должны включать изучение мазков периферической крови для выявления вакуолизированных или гранулированных лейкоцитов, пробу на мукополисахариды в пятне мочи и обзорную рентгенографию скелета. Предпочтительный алгоритм диагностики заключается в использовании всех этих методов для выбора фермента, активность которого требует проверки при исследовании сыворотки, лейкоцитов или культуры фибробластов кожи. При положительном скрининг-тесте на мукополисахариды или при убедительных клинических данных можно провести количественный анализ ^на мукополисахариды. При неопределенности результатов обследования целесообразно произвести биопсию кожи, костного мозга, слизистой оболочки прямой кишки, печени, периферического нерва, конъюнктивы или других тканей для проведения световой и электронной микроскопии. Результаты электронно-микроскопического исследования в зависимости от наличия или отсутствия переполненных лизосом могут подтвердить или отвергнуть общее предположение о лизосомной болезни. И в этих случаях определение ферментов - наиболее подходящий способ диагностики. Если получены веские данные в пользу лизосомной болезни накопления, но не выявлена недостаточность какого-либо фермента, целесообразно начать дальнейшие исследования с химического анализа биоптатов печени или мозга.

Гетерогенность. Лизосомные болезни накопления значительно различаются по клиническим и биохимическим признакам. Биохимические и генетические основы этих различий обсуждались в гл. 57 и 305. Коротко говоря, структурный ген лизосомного фермента производит продукты, которые после посттрансляционной модификации превращаются в гликопротеины, но при этом часто образуется несколько вариантов последних с разными электрофоретическими свойствами - изоферменты. Эти изоферменты способны гидролизовать один или несколько субстратов, причем субстратная специфичность разных изоферментов может различаться. Различия в субстратной специфичности обусловлены также присутствием сходных, но генетически разных ферментов, например?-галактозидаз. Мутация гена может полностью лишить фермент активности или только снизить ее, изменить способность фермента к посттрансляционной модификации или его активность по отношению к конкретным субстратам.

В большинстве случаев различия в тяжести заболевания у разных больных, равно как и разные сочетания висцеральных, скелетных, неврологических, глазных и других проявлений одной и той же болезни, определяются разными мутациями структурных генов лизосомных ферментов. Гетерогенность еще больше увеличивается из-за рецессивной природы большинства этих болезней, так как у каждого больного должно быть два мутантных гена в одном локусе. Точный характер мутаций в двух копиях одного гена может быть неодинаковым, что делает больного генетически компаунд-гетерозиготой. В этом случае один или оба гена могут кодировать фермент с некоторой остаточной активностью по отношению к одному или нескольким субстратам. Вероятными примерами компаунд-гетерозигот могут служить больные с промежуточными клиническими фенотипами мукополисахаридоза I типа (МПС I). На молекулярном уровне большинство больных с лизосомными болезнями накопления можно, вероятно, отнести к компаунд-гетерозиготам. Несмотря на то что с клинической точки зрения целесообразно различать инфантильный, ювенильный, взрослый, нейропатический или ненейропатический фенотипы болезни, существование разных мутантных аллелей и генетических комбинаций объясняет случаи аберрантности или промежуточности состояний по сравнению с их обычным фенотипом. Другой тип гетерогенности подтверждают МПС III А, В, С и D, представляющие собой весьма сходные болезни, но обусловленные дефектами разных генов. Таким образом, в основе внешней клинической гомогенности может лежать биохимическая гетерогенность.

Еще большую сложность проблеме придает тот факт, что активность некоторых ферментов определяется сочетанием неодинаковых субъединиц молекулы. В результате недостаточность одного и того же фермента может быть обусловлена разными мутациями (например, недостаточность гексаминидазы А при болезнях Тея- Сакса и Сендхоффа), которые объясняют также множественную недостаточность ферментов при дефекте одиночного гена, например при болезни Сендхоффа. Лизосомные болезни накопления могут быть результатом генетических аномалий и на уровне посттрансляционной модификации лизосомных ферментов, равно как и общих дефектов целостности и функции лизосом. Муколипоидозы II и III отражают ситуацию, при которой дефект одиночного гена меняет способность ряда лизосомных ферментов проникать в лизосомы. Таким образом, гетерогенность может обусловливаться и мутациями, не затрагивающими структурные гены самих ферментов. Лучшему пониманию природы фенотипической и генотипической гетерогенности должна способствовать дальнейшая расшифровка биохимической идентичности, структуры субъединиц, посттрансляционного процессинга и субстратной специфичности лизосомных ферментов.

Установлению клинического диагноза способствует, но в то же время в чем-то и осложняет широкое использование синтетических субстратов при определении активности лизосомных ферментов. С помощью таких субстратов зачастую регистрируется активность группы близких, но разных ферментов. Так, при использовании искусственного субстрата активность р-галактозидазы на самом деле может отражать сумму действия разных?-галактозидаз, кодируемых разными структурными генами и имеющих разную субстратную специфичность. Для того чтобы придать клиническую значимость результатам этих определений, приходится варьировать условия in vitro для того, чтобы вычленить действие именно того фермента, недостаточность которого характерна для данного заболевания. Однако генетическая гетерогенность проявляется в том, что мутантный фермент либо гидролизует природный, но не искусственный субстрат, либо наоборот. Например, если использовать искусственный субстрат, то у здорового человека можно обнаружить недостаточность гексозаминидазы А, а у больного с синдромом Тея- Сакса - весьма высокую ее активность. Патология коррелирует со способностью фермента гидролизовать только природный субстрат - ганглиозид GM2. Все это очень важно для скрининга гетерозигот и для пренатальной диагностики. Эти феномены требуют не ограничиваться определением активности ферментов в отношении искусственных субстратов, если результаты определений противоречат отчетливым клиническим, электронно-микроскопическим или химическим признакам болезни.

Лечение и профилактика. В настоящее время отсутствуют эффективные специфические средства лечения, поэтому оно остается в основном симптоматическим. Во многих случаях болезнь неумолимо прогрессирует, и облегчить состояние больного невозможно. При болезни Фабри, часто сопровождающейся почечной недостаточностью, помогает пересадка почки, а у взрослых при болезни Гоше - спленэктомия. Большое внимание привлекла возможность заместительной терапии ферментами путем трансплантации органов или фибробластов, инфузии плазмы, лейкоцитов и ферментов в чистом виде или заключенных в эритроциты или липосомы. Несмотря на то что эти мероприятия могли бы смягчить симптоматику, не связанную с повреждением центральной нервной системы, их эффективность остается недоказанной. Наибольшие проблемы при лечении связаны именно с повреждением центральной нервной системы, поскольку гематоэнцефалический барьер служит дополнительным препятствием для проявления эффекта при заместительной ферментной терапии.

Важно при этих болезнях генетическое консультирование. Все лизосомные болезни накопления, при которых известна недостаточность конкретного фермента, могут или могли бы быть диагностированы in utero, поскольку активность лизосомных ферментов экспрессируется в культивируемых клетках амниотической жидкости, равно как и в культуре фибробластов кожи. Для пренатального диагноза можно также прибегать к помощи биопсии ворсинок плаценты. Несмотря на то что при этом несколько повышается частота выкидышей, члены семей с высоким генетическим риском очень заинтересованы в возможности ранней диагностики. Иногда удается выявить гетерозигот среди близких родственников, но обычно трудно получить согласие достаточного для статистического анализа числа лиц. Выявление гетерозигот осложняет также случайная инактивация Х-хромосом у 46 ХХ-носителей болезней, сцепленных с Х-хромосомой, но следует настойчиво проводить генетическое консультирование женщин из группы риска. Более эффективным профилактическим методом служит выявление гетерозигот перед их вступлением в брак и рождением детей. Реальность этого подхода доказана программами выявления гетерозигот по болезни Тея-Сакса. Эти программы способствовали снижению частоты соответствующих болезней, вероятно, в связи с широким тестированием и влиянием на планирование рождения детей супружескими парами из группы риска по рождению больных детей; высокая частота гетерозигот среди евреев ашкенази и доступность биохимических методов выявления носительства гена болезни Тея-Сакса облегчили проведение этой программы. Распространение этого подхода при других болезнях и в популяциях с меньшей частотой гетерозигот требует разработки надежных методов выявления последних. Даже в оптимальных условиях генетические варианты могут обусловливать ложноположительные или ложноотрицательные результаты любой программы скрининга.

Клонирование генов лизосомных ферментов. Сообщается о клонировании ДНК, кодирующих ряд лизосомных ферментов, и в конце концов большинство этих генов будет клонировано. Работа в этом направлении должна обеспечить лучшее понимание биохимии и генетики лизосомных болезней. Основная надежда возлагается на то, что доступность клонированных генов позволит осуществить генную заместительную терапию в той или иной форме.

Отдельные заболевания

Сфинголипозы. GMI-Ганглиозидоз. Смгганглиозидоз обусловлен недостаточностью р-галактозидазы. Инфантильная форма болезни проявляется уже при рождении или вскоре после него (отставание развития, судорожные припадки, грубые черты лица, отеки, гепатоспленомегалия, макроглоссия, вишнево-красные пятна на сетчатке и явный мукополисахаридозоподобный множественный дизостоз). Смерть наступает обычно в возрасте 1-2 лет. Ювенильная форма характеризуется более поздним началом, большей продолжительностью жизни (более 5 лет), неврологическими нарушениями и судорогами и менее тяжелыми повреждениями.скелета и глаз. При взрослой форме часто отмечают спондилоэпифизарную дисплазию, сходную с таковой при МПС IV, помутнение роговицы и нормальный интеллект. Могут быть выражены спастичность мышц и атаксия с незначительными костными аномалиями. Требуется особая настороженность, чтобы распознать разные фенотипы болезни, обусловленной недостаточностью р-галактозидазы, в юношеском и зрелом возрасте, так как при этом может отмечаться практически любое сочетание костных, глазных, неврологических и висцеральных симптомов. Существуют изоферменты р-галактозидазы, и разнообразие фенотипов связано с различными мутациями одного и того же структурного гена. Все формы Смгганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак. Представители разных этнических групп заболевают с равной частотой. Она довольно низкая, всего известно менее 50 лиц с каждым фенотипом болезни. В ряде случаев у больных, у которых вначале предполагали недостаточность р-галактозидазы, впоследствии была обнаружена сочетанная недостаточность нейраминидазы и р-галактозидазы.

GM2-ганглиозидоз. Болезнь (или синдром) Тея-Сакса - сравнительно часто встречающаяся врожденная аномалия метаболизма: доказано уже несколько тысяч случаев заболевания. Несмотря на то что по клинике этот синдром напоминает болезнь Сендхоффа, генетически они различаются: в первом случае отмечена недостаточность гексозаминидазы А, а во втором - гексозаминидаз А и В. Еще один вид патологии (АВ-вариант GM2-ганглиозидоза) характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз А и В. Он обусловлен недостаточностью белкового фактора (активатор), необходимого для реализации активности фермента по отношению к природному субстрату. Клинические признаки всех вариантов болезни, проявляющихся в младенчестве (инфантильные формы), сходны и заключаются в отставании развития, что становится явным в возрасте 3-6 мес, и последующей быстро прогрессирующей неврологической симптоматике. Подозрения на болезнь вызывают макроцефалия, судорожные припадки, вишнево-красные пятна на сетчатке и резко выраженная реакция (чрезмерный испуг) на звук. Диагноз подтверждается результатами определения ферментов. В большинстве случаев недостаточность гексаминидазы, проявляющаяся позднее (ювенильная форма), характеризуется деменцией, судорожными припадками и глазными симптомами, а у некоторых больных развиваются атипичные дегенеративные изменения в спинном мозге и мозжечке. У некоторых больных с ювенильной и взрослой формой появляются признаки атрофии мышц спинального происхождения.

Болезнь Сендхоффа неаллельна болезни Тея-Сакса, тогда как ювенильные формы недостаточности гексозаминидазы обычно аллельны последней. Болезнь Тея-Сакса-наиболее частая форма недостаточности гексаминидазы; среди евреев ашкенази риск этого заболевания примерно в 100 раз выше, чем среди представителей других этнических групп. Все формы GM2-ганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак. Гексозаминидаза В состоит из?-субъединиц, структурный ген которых расположен на 5-й хромосоме, тогда как гексозаминидаза А включает и а-, и р-субъединицы, причем структурный ген?-субъединицы локализуется на 15-й хромосоме. Таким образом, для синдрома Тея - Сакса типичен дефект а-субъединицы, а при синдроме Сендхоффа - р-субъединицы.

Несмотря на отсутствие специфических средств лечения, во всем мире осуществляются широкие программы выявления гетерозигот с целью профилактики синдрома Тея-Сакса. С 1982 г. обследовано более 400000 человек и выявлено более 15000 гетерозигот и 333 супружеские пары с риском болезни Тея-Сакса для потомства. Пренатальная диагностика проведена у 667 беременных, у которых уже были рождены больные дети, и у 391 беременной, исходя из результатов скрининга на носительство в 1982 г.

Лейкодистрофии. Галактозилцерамидный липидоз Краббе, или шаровидно-клеточная лейкодистрофия, проявляется в младенчестве из-за недостаточности галактозилцерамид-?-галактозидазы. Для него типичны начало в возрасте 2-б мес, легкая возбудимость, гиперестезия, повышенная чувствительность к внешним воздействиям, лихорадка неизвестного происхождения, атрофия зрительного нерва и иногда судорожные припадки. Количество белка в спинномозговой жидкости обычно увеличено. Тонус мышц и рефлексы с глубоких сухожилий вначале усилены, но затем мышечный тонус снижается. Через 1-2 года резко усугубляется неврологическая симптоматика и наступает смерть. Прижизненный диагноз основан на результатах определения ферментов. Характерным и, возможно, специфическим признаком служат шаровидные клетки в тканях нервной системы. Функция галактозилцерамид-?-галактозидазы заключается в разрушении сульфатидов, образующихся из миелина. Повреждение тканей настолько нарушает синтез миелина, что при аутопсии обычно не выявляют увеличения абсолютного количества галакто-цереброзидного субстрата в тканях. Галактозилцерамид-р-галактозидаза генетически отличается от р-галактозидазы, недостаточность которой типична для GM1-ганглиозидоза.

Больные с синдромом Краббе встречаются сравнительно редко. Выявлено всего около 150 больных. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак, несколько чаще заболевают жители Скандинавских стран. Несмотря на отсутствие специфических средств лечения, возможна пренатальная диагностика.

Причиной метахромной лейкодистрофии (болезнь накопления липидов), встречающейся с частотой 1:40000, служит недостаточность арилсульфатазы А (цереброзидсульфатаза). Она проявляется в более позднем возрасте, нежели синдром Тея-Сакса или Краббе. Больные дети начинают ходить, но в возрасте 2-5 лет походка у них часто нарушается. Вначале мышечный тонус и рефлексы с глубоких сухожилий снижены, что связано с повреждением периферических нервов. В первые 10 лет жизни болезнь прогрессирует и проявляется атаксией, повышением тонуса мышц, декортикальным или децеребральным статусом и в конце концов утратой всех контактов с окружающим миром. Продолжительность жизни зависит от тщательности ухода и кормления через носовой зонд или через гастростому.

Несмотря на то что для диагностических исследований использовалась и моча, ферменты предпочтительнее определять в лейкоцитах или фибробластах. Изменения, выявляемые при метахромном окрашивании нервной ткани, неспецифичны и не могут заменить результатов определения фермента. Иногда метахромная лейкодистрофия начинается в возрасте 4-20 лет, в этом случае она прогрессирует медленнее. Взрослая форма заслуживает специального упоминания как пример диагностических трудностей при легких, медленно прогрессирующих формах лизосомных болезней накопления. Она начинается в возрасте 10-40 лет и проявляется медленно развивающейся деменцией. Часто определяются эмоциональные и двигательные нарушения, речь неотчетливая. Несмотря на снижение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам, нередко усиливаются глубокие сухожильные рефлексы. Прижизненно обычно ставят диагноз органической деменции, шизофрении или рассеянного склероза; правильный диагноз при жизни устанавливают редко.

Активность арилсульфатазы А регистрируют, как правило, по отношению к искусственному субстрату, а диагностические трудности связаны с низкой активностью фермента у здоровых и его остаточной активностью у больных с симптомами болезни. Она может быть гетерогенной, что объясняется мутациями множественных компонентов цереброзидсульфатазы, но у большинства больных, вероятно, болезнь связана с простыми аллельными нарушениями и наследуется как аутосомный рецессивный признак. Иногда при фенотипе метахромной лейкодистрофии выявляют недостаточность белкового активатора разрушения сфинголипидов. Недостаточность арилсульфатазы А определяют и при множественной сульфатазной недостаточности, обсуждаемой далее.

Болезнь Нимана-Пика. Болезнь Нимана - Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз. При болезни типа А и В имеется явная недостаточность сфингомиелиназы-фермента, гидролизующего сфингомиелин с образованием церамида и фосфорилхолина. Наиболее частая форма А проявляется вскоре после рождения гепатоспленомегалией, плохим самочувствием и неврологическими симптомами. На сетчатке могут появиться вишнево-красные пятна, но судорожные припадки и гиперспленизм редки. Диагноз можно установить, обнаружив своеобразные клетки Нимана - Пика в костном мозге, но подтверждают его результатами определения фермента. Форма В синдрома-сравнительно доброкачественный процесс, проявляющийся гепатоспленомегалией, недостаточностью сфингомиелиназы и иногда инфильтратами в легких; однако неврологическая симптоматика при этой форме синдрома отсутствует. Для формы С характерен сфингомиелиновый липидоз, прогрессирующие неврологические нарушения в детском возрасте и сохранность (вплоть до нормы) активности сфингомиелиназы. Тип D синдрома напоминает тип С, но отличается тем, что заболевают преимущественно жители Новой Шотландии (Канада). При синдроме Нимана-Пика типа Е определяют висцеральный сфингомиелиновый липидоз без неврологических нарушений и недостаточности сфингомиелиназы. Биохимическая основа типов С, D и Е синдрома не выяснена. У многих больных с синдромом гистиоцитов цвета морской волны выявляют недостаточность сфингомиелиназы; у других больных с этим синдромом дефекты метаболизма остаются неясными.

Болезнь Гоше. Болезнь Гоше представляет собой глюкозилцерамидный липидоз, обусловленный недостаточностью глюкозилцерамидазы. Инфантильная форма характеризуется ранним началом, выраженной гепатоспленомегалией и выраженными прогрессирующими неврологическими нарушениями, приводящими к ранней смерти. Взрослая форма относится, вероятно, к наиболее частой разновидности лизосомной болезни накопления. Больные с ювенильной и взрослой формами встречались в одних и тех же семьях, но они имеют разных родителей, что свидетельствует об аллельности этих форм.

Все формы синдрома Гоше наследуются как аутосомный рецессивный признак. Взрослая форма среди евреев ашкенази встречается примерно в 30 раз чаще, чем среди представителей других этнических групп, и ее частота в этой группе составляет примерно 1:2500 новорожденных. Несмотря на то что этот вариант болезни принято называть взрослой формой синдрома Гоше, он часто проявляется еще в детстве. Критерием взрослой формы служит отсутствие неврологических нарушений. Взрослая форма представляет собой одну из тех лизосомных болезней накопления, которые с наибольшей вероятностью могут встретиться в терапевтической практике, причем диагноз может быть установлен почти в любом возрасте. Клинически эта форма проявляется либо случайно обнаруживаемой спленомегалией, либо тромбоцитопенией, обусловленной гиперспленией. Кроме того, больного могут беспокоить боли в костях или патологические переломы, включая асептический некроз головки бедренной кости и компрессию позвонков. Боли в костях, сопровождающиеся повышением температуры тела. иногда называют псевдоостеомиелитом. Могут выявляться инфильтраты в легких, легочная гипертензия и умеренное нарушение функций печени. Характерно повышение в сыворотке уровня кислой фосфатазы. При всех формах синдрома Гоше в костном мозге встречаются своеобразные «нагруженные» клетки, но определение фермента все же необходимо, так как клетки Гоше могут определяться и у больных с гранулоцитарным лейкозом и миеломой.

Клиническое течение варьирует; вовлечение в процесс легких может привести к ранней смерти, но у многих больных продолжительность жизни не уменьшается. Спленэктомия часто сопровождается кровотечением, связанным с тромбоцитопенией. При угрожающих жизни осложнениях болезни можно подумать о пересадке костного мозга. Из-за распространенности взрослой формы синдрома Гоше и отсутствия неврологических нарушений оправданы усилия по разработке заместительной ферментной терапии.

Болезнь Фабри. При болезни Фабри из-за недостаточности а-галактозидазы А происходит накопление тригексозида - галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, и особенно выражен у лиц мужского пола. Он развивается обычно в зрелом возрасте. Если симптоматика появляется в детском возрасте, то она, скорее всего, принимает форму болевой нейропатии. В юности и раннем зрелом возрасте часто отмечается гипогидроз, и нередко при прохождении воинской службы молодой человек страдает тепловыми ударами. Опытный офтальмолог может поставить диагноз, обнаружив характерную дистрофию роговицы, но больные обычно не жалуются на изменения зрения. Синдром часто диагностируют лишь после развития прогрессирующего повреждения почек, т. е. в возрасте после 20-40 лет. Тромбозы сосудов могут происходить в детском возрасте. Смерть чаще всего наступает от почечной недостаточности, обычно в возрасте после 30-40 лет. У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче. Чаще всего у них выявляют дистрофию роговицы, хотя могут иметь место и все другие проявления. Ожидаемая продолжительность жизни у женщин выше, хотя иногда могут присоединяться осложнения, приводящие к смерти.

Полезным оказывается ряд терапевтических мероприятий. Важно осуществлять консультирование в отношении риска гипогидролиза. Болевая нейропатия часто корригируется фенитоином. При почечной недостаточности прибегают к помощи хронического диализа, а пересадка почки перспективна в случае интактности донорской почки. Синдром Фабри в будущем мог бы оказаться объектом и заместительной ферментной терапии в силу сохранности центральной нервной системы.

Недостаточность кислой липазы. Эта аномалия лежит в основе двух патологий с разным фенотипом. Болезнь Вольмана представляет собой тяжелую аномалию с началом в раннем возрасте, выраженной гепатоспленомегалией, анемией, рвотой, нарушением развития и характерной кальцинацией надпочечников. Неврологическая симптоматика минимальна по сравнению с выраженной соматической. Болезнь накопления эфиров холестерина - это редкое состояние со сравнительно более легкой симптоматикой. К постоянным признакам относятся гепатоспленомегалия и повышенный уровень холестерина в плазме. Могут быть выявлены фиброз печени, варикозное расширение вен пищевода и замедление роста. В одной из семей могла быть промежуточная форма болезни, поскольку две девочки умерли в возрасте 7 и 9 лет от острой печеночной недостаточности невыясненной этиологии, а у третьего сиблинга в ранний период жизни развились кальциноз надпочечников и легочная гипертензия. В тканях больных с недостаточностью кислой липазы не гидролизуются ни триглицериды, ни эфиры холестерина. Не исключено, что многие субстраты гидролизуются одним ферментом, но структура субъединиц и гидролитические свойства различных лизосомных липаз изучены недостаточно. Дефицит кислой липазы обусловливает нарушение процесса разрушения липопротеинов низкой плотности (см. в гл. 315) и может сопровождаться преждевременным развитием атеросклероза. Как болезнь Вольмана, так и болезнь накопления эфиров холестерина наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезни накопления гликопротеинов. Фукозидоз, маннозидоз и аспартилглю-козаминурия представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомные рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи. При фукозидозе накапливаются как гликолипиды, так и гликопротеины. Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями (см. табл. 316-1). Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как лизосомная болезнь накопления с поздним началом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением. Для фукозидоза характерны нарушения электролитного состава пота и кожные ангиокератомы, а для маннозидоза - необычные круговые катаракты. При аспартилглюкозаминурии диагностическое значение имеют результаты анализа мочи, в которой выявляют увеличение количества аспартилглюкозамина. Заболевают чаще жители Финляндии. Под названием сиалидоза объединяют группу фенотипов, связанных с недостаточностью гликопротеиннейраминидазы (сиалидаза). К ним относятся взрослая форма, характеризующаяся вишнево-красными пятнами на сетчатке и миоклонусом, инфантильная и ювенильная формы с фенотипом, подобным мукополисахаридозу, а также врожденная форма с водянкой плода. Во многих случаях, ранее относимых к муколипидозу I, был выявлен маннозидоз или сиалидоз. У некоторых больных с сиалидозом определяется недостаточность как?-галактозидазы, так и нейраминидазы. Молекулярная основа сочетанного дефицита?-галактозидазы и нейраминидазы остается неясной, но предполагают дефект «защитного белка». Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.

Мукополисахаридозы. Это общее название разнообразных нарушений, обусловленных недостаточностью одного из группы ферментов, разрушающих мукополисахариды трех классов: гепаран-, дерматин- и кератансульфат. Обобщенный фенотип включает в себя грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалию, тугоподвижность суставов, грыжи, множественный дизостоз, экскрецию мукополисахаридов с мочой и метахромное окрашивание периферических лейкоцитов и костного мозга. Отдельные черты фенотипа мукополисахаридоза присущи также муколипидозам, гликогенозам и другим лизосомным болезням накопления. Конкретизировать диагноз помогает тщательное клиническое и рентгенологическое обследование, а также определение типа мукополисахаридов, экскретируемых с мочой. Для окончательного диагноза необходимо определение специфических ферментов в разных тканях, например в культуре фибробластов кожи.

Прототипом мукополисахаридоза служит синдром Гурлер, или мукополисахаридоз IX. В этом случае имеются практически все компоненты упомянутого фенотипа, причем они резко выражены. Ранние симптомы включают переполнение кровью сосудов носа и макроскопически видимое помутнение роговицы. Бурный рост в первые годы жизни по мере прогрессирования болезни замедляется. Рентгенологически выявляют увеличение турецкого седла с характерным подковообразным дном, расширение и укорочение длинных костей, а также гипоплазию и заостренность позвонков в поясничной области. Последнее обусловливает усиленный кифоз или горбатость. Смерть наступает в первые 10 лет; на секции находят гидроцефалию и поражение сердечно-сосудистой системы с закупоркой коронарных артерий. Биохимический дефект заключается в недостаточности?-идуронидазы с накоплением гепаран- и дерматансульфата.

Мукополисахаридоз IS, или синдром Шейе, имеет клинические особенности. Он начинается в детском возрасте, но больной выживает до зрелого возраста. Для него характерны тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, регургитация аортальных клапанов и обычно ненарушенный интеллект. Удивительно, что это гораздо более легкое заболевание также обусловлено недостаточностью?-идуронидазы; как показывает отсутствие перекрестной коррекции активности фермента при совместном культивировании фибробластов кожи, оно аллельно синдрому Гурлер. Встречаются явно промежуточные между синдромами Гурлер и Шейе фенотипы. Считают, что больные с промежуточным фенотипом - это генетические химеры с одним аллелем синдрома Гурлер и вторым - синдрома Шейе. В любом случае это трудно отличить от других мутаций, определяющих промежуточную тяжесть болезни.

Синдром Гунтера, или Мукополисахаридоз I, отличается от фенотипа синдрома Гурлер отсутствием макроскопически видимого помутнения роговицы и сцепленным с Х-хромосомой рецессивным наследованием. Инфантильная форма напоминает фенотип синдрома Гурлер, а более легкая форма позволяет больному дожить до зрелого возраста. Тяжелая и легкая формы могут быть аллеяьными, так как обе они сцеплены с Х-хромосомой и обусловлены недостаточностью одного и того же фермента (идуронсульфатсульфатаза).

Мукополисахаридозы Санфилиппо (IIIA, IIIB, IIIC и IIID) отличаются накоплением гепарансульфата без дерматан- или кератансульфата, а также выраженными изменениями со стороны центральной нервной системы с более мягкой соматической симптоматикой. Мукополисахаридоз Санфилиппо диагностируют обычно по отставанию психического развития в детстве. Поскольку соматические проявления выражены слабо, его можно не заметить, если нарушения со стороны центральной нервной системы рассматривать изолированно. Смерть наступает обычно в возрасте после 10-20 лет. Нарушения, объединяемые в группу мукополисахаридозов III, представляют собой близкие генокопии. Другими словами, примерно одинаковые клинические фенотипы, при которых откладывается один и тот же продукт, обусловливаются недостаточностью четырех разных ферментов. Четыре вида мукополисахаридоза III можно диагностировать и различить с помощью определения ферментов (см. табл. 316-1).

Синдром Моркио, или Мукополисахаридоз IV, отличается нормальным психическим развитием и характерной дистрофией костей, которую можно классифицировать как спондилоэпифизарную дисплазию. Резко выраженная гипоплазия зубовидного отростка может вызывать кривошею и приводит обычно к компрессии спинного мозга той или иной степени. Часто выявляют регургитацию аортальных клапанов. В основе синдрома лежит недостаточность N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы. Изменения костей, несколько напоминающие таковые при синдроме Моркио, могут встречаться и при недостаточности р-галактозидазы и других формах спондилоэпифизарной дисплазии. Синдром Марото-Лами, или мукополисахаридоз VI, характеризуется выраженной костной патологией, помутнением роговицы и сохранным интеллектом. Известны аллельные формы разной тяжести, но с недостаточностью той же арилсульфатазы В (N-ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза). Мукополисахаридоз VII, или недостаточность р-глюкуронидазы, обнаружен всего у нескольких человек с практически полным фенотипом муко-полисахаридоза. Этот синдром отличается крайним разнообразием форм: от смертельной инфантильной до легкой взрослой.

Множественная сульфатазная недостаточность. Это необычное состояние, хотя и наследуется как аутосомный рецессивный признак, характеризуется недостаточностью пяти клеточных сульфатаз (арилсульфатазы А и В, другие сульфатазы мукополисахаридов и нелизосомная сульфатаза стероидов) или более. В клинической картине объединяются признаки метахромной лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз. Последний связан, вероятно, с недостаточностью сульфатазы стероидов, которая может быть изолированной, наследуемой как признак, сцепленный с Х-хромосомой. В последнем случае эта недостаточность проявляется нарушением родовой деятельности и ихтиозом. Биохимические исследования при этом состоянии должны пролить дополнительный свет на биохимическую и клиническую стороны проблемы генетической гетерогенности.

Муколипидоз II, или 1-клеточная болезнь, начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития и фенотипом мукополисахаридоза. К отличительным особенностям относятся отчетливые включения в культивируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень лизосомных ферментов в сыворотке. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак и, как установлено в настоящее время, отражает дефект посттрансляционного процессинга лизосомных ферментов. Муколипидоз III, или псевдополидистрофия Гурлер, представляет собой более легкое заболевание с фенотипическими признаками мукополисахаридоза, в частности множественным дизостозом. Оно проявляется в первые 10 лет жизни тугоподвижностью суставов, что нередко заставляет думать о ревматоидном артрите. Основные симптомы заключаются в прогрессирующей физической инвалидизации, особенно в появлении когтеобразной деформации кистей и дисплазии бедер. Нередко задерживается психическое развитие. К обычным признакам относится аномалия аортальных или митрального клапанов сердца, хотя это зачастую и не имеет функциональных последствий. Больные обычно доживают до зрелого возраста, у них возможна стабилизация состояния, причем у мужчин инвалидизирующие деформации выражены сильнее, чем у женщин. В культивируемых фибробластах кожи определяются те же включения, и так же повышается уровень лизосомных ферментов в сыворотке, что и при муколипидозе II. Это свидетельствует об аллельности аномалий. Первичный дефект при муколипидозах II и III заключается в недостаточности УДФ-К-ацетилглюкозамин (GLcNAc)-гликопротеин (GLcNАс)-1-фосфотрансферазы, принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов.

Муколипидоз IV характеризуется психической отсталостью, помутнением роговицы и дегенерацией сетчатки без других соматических проявлений. Диагностика основывается прежде всего на результатах электронно-микроскопического исследования. Выявлено небольшое число больных - все из популяции евреев ашкенази. Заболевание может быть обусловлено недостаточностью нейраминидазы, активной по отношению к ганглиозидным субстратам.

Восковидные липофусцинозы нейронов. В эту группу включают широкий спектр клинических состояний, проявляющихся в детском, юношеском и зрелом возрасте. Неясно, представляют ли собой эти состояния истинные лизосомные болезни накопления и обусловливаются ли одним или многими биохимическими и генетическими нарушениями. Симптоматика включает признаки поражения центральной нервной системы с атрофией головного мозга, соответствующей обычно степени клинических нарушений. Присоединяются судорожные припадки, особенно миоклонические конвульсии. При инфантильной и ювенильной формах отмечают глазную аномалию с атрофией зрительного нерва, пигментным ретинитом и макулярной дегенерацией, но при взрослой форме эти признаки часто отсутствуют. В большинстве случаев патология наследуется, вероятно, по аутосомно-рецессивному типу. Болезни этой группы называют в соответствии с изменениями нервной системы. Несмотря на почти исключительно неврологическую симптоматику, электронная микроскопия позволяет обнаружить патологические включения в лизосомах очень многих тканей. Помочь диагностике может обнаружение криволинейных телец, электронно-плотного материала и дактилоподобных профилей при электронной микроскопии лейкоцитов, биоптатов печени или мышц.

Другие лизосомные болезни накопления. Прототипом лизосомной болезни накопления служит гликогеноз II типа (болезнь Помпе). Основные клинические особенности, связанные с повреждением скелетных и сердечной мышц, обсуждаются в гл. 313. Недостаточность кислой фосфатазы и липогранулематоз Фарбера включены в табл. 316-1. Лактозилцерамидоз представляет собой, по-видимому, вариант синдрома Нимана - Пика: гидролиз лактозилцерамида in vitro в зависимости от условий осуществляют ферменты, недостаточность которых определяется при ганглиозидозе GMI или синдроме Краббе. Сообщения о недостаточности N-ацетилглюкозамин-б-сульфатсульфатазы, сопровождающейся мукополисахаридозом VIII типа, могут быть ошибочными. Адренолейкодистрофия представляет собой своеобразное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, характеризующееся накоплением в тканях эфиров холестерина с длинноцепочечными жирными кислотами, но оно может и не представлять собой лизосомную болезнь накопления. Выявление женщин с фенотипом синдрома Гунтера (мукополисахаридоз II) и той же ферментной недостаточностью заставляет думать о существовании аутосомной рецессивной формы синдрома Гунтера. Это могло бы быть в том случае, если бы аномальный фермент состоял из неидентичных субъединиц, кодируемых одним аутосомным и одним сцепленным с Х-хромосомой геном, или если бы были заинтересованы регуляторные генетические элементы. С другой стороны, фенотипические проявления у женщин могли бы вызываться разнообразными аберрациями Х-хромосомы. Известна семья, члены которой страдают ганглиозидозом Смз. Этот синдром не представляет собой лизосомную болезнь накопления, он отражает, вероятно, нарушение синтеза ганглиозидов. Его клинические проявления сходны с таковыми при лизосомных болезнях накопления, но несовпадения между сиблингами оставляют открытым вопрос о его генетической природе. Когда-нибудь, возможно, к лизосомным болезням накопления будут отнесены и другие нейродегенеративные синдромы, а именно ювенильный дистонический липидоз, нейроаксональная дистрофия, синдромы Галлервордена - Шпатца, Пелицеуса - Мерцбахера и др. Кроме того, нередко встречаются больные с отчетливыми клиническими признаками липидоза, муколипидоза или мукополисахаридоза, у которых не удается выявить ни одного из известных в настоящее время биохимических нарушений. В связи с этим число лизосомных болезней накопления будет, вероятно, увеличиваться.

Н. В. Ольхович, заведующая биохимической лабораторией медико-генетического центра УДСБ ОХМАТДЕТ, г. Киев

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) - это обширный класс наследственных болезней обмена веществ, который включает около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены генетическими изменениями лизосомных ферментов, контролирующих процесс внутриклеточного расщепления таких макромолекул, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Патогенетическими следствиями этих изменений являются внутрилизосомное накопление нерасщепленных макромолекул и увеличение числа лизосом в клетках различных тканей организма, что морфологически выявляется как наличие так называемых «пенистых» клеток в этих тканях. Такое накопление приводит к нарушению нормального функционирования клеток и их гибели. Чем сильнее функция фермента нарушена мутацией, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях и тем быстрее прогрессирует заболевание.

Накопление нерасщепленных макромолекул при ЛБН может достигать значительных размеров, обусловливая в большинстве случаев несовместимость этих заболеваний с жизнью. Например, при болезни Тея-Сакса вес накопленного ганглиозида достигает 10-15% по отношению к сухой массе головного мозга. Однако известны и обратные примеры, к числу которых принадлежат болезни Краббе и Фабри. Накопление нерасщепленных метаболитов при этих заболеваниях носит умеренный характер и даже не является надежным диагностическим признаком.

В зависимости от природы накапливаемых макромолекул различают четыре группы ЛБН: мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы и сфинголипидозы.

Клиническая характеристика, возраст возникновения и тяжесть протекания отдельных заболеваний этих групп варьируют в довольно широких пределах. Они определяются генетическими особенностями нарушений, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, а также тканью-мишенью, в которой нерасщепленные макромолекулы накапливаются.

Так, накопление метаболитов в паренхиматозных органах при некоторых заболеваниях приводит к развитию у больных гепатоспленомегалии с появлением таких признаков гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения (болезнь Гоше, мукополисахаридозы); тогда как ряд болезней протекает без вовлечения печени и селезенки в патологический процесс накопления (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление метаболитов в костной ткани способствует развитию широкого спектра нарушений, обозначаемых термином «множественный дизостоз». Отмечаются также изменения в суставах, часто с ограничением объема движений в них (мукополисахаридозы, муколипидозы, болезнь Гоше). Хотя некоторые заболевания не имеют признаков поражения костной ткани (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление нерасщепленных макромолекул в нервной ткани, как правило, обусловливает дегенеративные изменения в центральной нервной системе и развитие умственной отсталости у пациентов (метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы). Однако некоторые заболевания протекают без вовлечения нервной ткани в патологический процесс накопления и характеризуются нормальным интеллектуальным развитием пациентов (болезни Гоше I типа и Фабри).

Целый ряд заболеваний из групп мукополисахаридозов, муколипидозов и гликопротеинозов отличаются характерным внешним видом пациентов. Большинству таких больных свойственны грубые, гротескные черты лица, с чем связано использование в прошлом названия этих заболеваний «гаргоилизм». Внешний вид пациентов, страдающих другими лизосомными болезнями, такими как болезнь Гоше, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Фабри, не имеет особенностей.

Таким образом, достаточно четко выражен клинический полиморфизм лизосомных болезней накопления. Однако, несмотря на это, существуют признаки, характерные для всех заболеваний этого класса, а именно:

полисистемность, то есть вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей;
прогредиентное течение - возникновение и прогрессирование заболевания после некоторого периода нормального развития.

В большинстве своем эти болезни приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Лишь немногие формы болезней характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Говорят, что такие дети умирают трижды: сначала в умах родителей, когда поставлен диагноз, затем при помещении ребенка в специализированное учреждение, если его туда направляют, и, наконец, когда больной действительно умирает. Безысходность заболевания и серьезные генетические прогнозы формируют сложную психологическую проблему в семье. Отсутствие эффективных способов лечения этих изнуряющих нейродегенеративных заболеваний требует от врача, имеющего дело с родителями больных детей, огромного такта. Трудно передать то опустошающее влияние на семью, которое оказывают быстрое ухудшение состояния и неизбежная гибель ранее здорового ребенка.

Именно поэтому разработка эффективного метода лечения, хотя бы одного заболевания из этой группы фатальных болезней, в высшей степени важна. Первым реальным шагом, предпринятым в этом направлении, стало появление в 1991 году метода лечения болезни Гоше с помощью модифицированной формы недостающего при этом заболевании фермента.

Болезнь Гоше - наследственное заболевание из группы сфинголипидозов, обусловленное недостаточной активностью одного из лизосомных ферментов - глюкоцереброзидазы, которая участвует в гидролизе глюкоцереброзида. В результате, глюкоцереброзид накапливается в лизосомах макрофагов с образованием клеток Гоше, являющихся отличительной особенностью данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, а также многие другие ткани.

Безболезненная спленомегалия - обычно самый ранний симптом болезни Гоше. Если в норме объем селезенки находится в пределах 50-200 см 3 , то у пациентов, страдающих болезнью Гоше, он составляет 1500-3000 см 3 , в отдельных случаях - до 10000 см 3 и более. В самых тяжелых случаях вес селезенки может достигать 20% веса тела пациента. У большинства больных гиперспленизм развивается параллельно с панцитопенией и геморрагическим диатезом.

Хотя увеличение печени и ее дисфункция при болезни Гоше являются обычными для всех типов болезни, но случаи тяжелой печеночной недостаточности встречаются редко. Объем печени, как правило, в 1,5-2 раза больше нормы, но в тяжелых случаях может увеличиваться в 10 раз.

Основной причиной стойкой инвалидизации при этом заболевании является одно из главных осложнений - поражение скелета. Изменения в костной ткани - следствие замещения нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, которое сопровождается нарушением нормальных физиологических процессов. Костная патология наблюдается приблизительно у 75% пациентов, страдающих болезнью Гоше. В первую очередь обычно поражается бедренная кость, затем другие трубчатые кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе вызывает появление остеолитических очагов, что приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, которые известны как «костные кризы».

Следует отметить, что болезнь Гоше представляет собой группу из трех клинически различных, но генетически общих нозологических форм. Кроме вышеприведенных симптомов, характерных, как правило, для всех типов болезни Гоше, существует и принципиальное различие между типами, которое состоит в наличии и скорости прогрессирования неврологических осложнений. Так, первый, самый распространенный тип этого заболевания не затрагивает нервной системы; на первый план выступает увеличение паренхиматозных органов с преимущественным поражением селезенки. Второй и третий типы характеризуются развитием неврологических осложнений у пациентов в разном возрасте.

Таким образом, в случае неясной спленомегалии (с геморрагическим диатезом и без него) у пациента любого возраста, особенно в случаях безболезненного увеличения селезенки в сочетании с другими патологическими проявлениями со стороны печени и скелета, всегда нужно помнить о вероятности наличия у больного болезни Гоше.

Наличие клеток Гоше в костном мозге и других тканях с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз болезни Гоше. Однако он не может быть принят как основополагающий, так как подобные клетки встречаются и при других лизосомных болезнях (болезнь Нимана-Пика и другие). Поэтому для подтверждения диагноза, наряду с гистологическим исследованием костного мозга, необходимо определять активность мутантного фермента в клетках периферической крови.

Программа диагностики наследственных лизосомных болезней накопления, включая болезнь Гоше, существует в лаборатории Киевского медико-генетического центра Украинской детской специализированной больницы ОХМАТДЕТ. В тесном сотрудничестве с Центром детской онкогематологии УДСБ ОХМАТДЕТ региональные медико-генетические центры и другие медицинские учреждения Украины проводят комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов с этой патологией.

До недавнего времени медицина предлагала только симптоматические методы лечения болезни Гоше. Единственным способом облегчить такие тяжелые проявления гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения, было удаление селезенки. Проведение спленэктомии у этих пациентов позволяло достичь временного облегчения. Однако накопление нерасщепленного глюкоцереброзида в организме не прекращалось, и основная нагрузка при отсутствии селезенки ложилась на костную ткань. Таким образом, эта операция приводила к ускорению деструктивных изменений в костной системе.

С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало возможным замещение мутантного фермента у больных. Десятилетний опыт применения ферментозаместительной терапии во всем мире свидетельствует о том, что этот метод лечения останавливает прогрессирование заболевания, способствует обратному развитию симптомов болезни Гоше и значительно улучшает качество жизни больных. Сегодня во всем мире тысячи больных с болезнью Гоше получают внутривенные инъекции модифицированной человеческой глюкоцереброзидазы. В Украине двум детям проводится специфическое лечение в качестве гуманитарной помощи фирмы Джензайм.

На сегодняшний день болезнь Гоше занимает среди лизосомных болезней накопления особое положение модельной системы, в соответствии с которой должно развиваться исследование всех других нозологических форм такого обширного класса. Для этой патологии установлен первичный биохимический дефект, исследована структура нормального белка и нормального гена, разработан и внедрен в практику метод ферментозаместительной терапии. В настоящее время за рубежом получают специфическое лечение больные с болезнями Фабри, мукополисахаридозом I и II типов, в стадии клинических испытаний находятся аналогичные методы коррекции болезни Помпе, ведутся исследования по возможности использования для этой цели генной терапии.

Благодаря успехам генетики и современной медицинской науки эффективное лечение наследственных болезней становится реальностью, уменьшает боль и страдания многих людей, дарит ранее безнадежным пациентам надежду на полноценную жизнь.

Наследственные болезни накопления (Lysosomal Storage Diseases) - группа заболеваний, развивающихся при нарушении распада углеводсодержащих соединений и накоплении макромолекул в различных органах и тканях организма в результате генетически обусловленного дефицита ферментов.

Среди них наибольшее значение имеют следующие группы болезней:

Мукополисахаридозы (МПС);

Муколипидозы;

Гликопротеинозы;

Сфинголипидозы;

Ряд других лизосомных болезней накопления (болезнь Помпе).

К настоящему времени выделено около 100 различных нозологических форм болезней накопления.

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с наследственными болезнями накопления. Терапия носила паллиативный характер. С 90-х гг. ХХ столетия начата клиническая коррекция лизосомных болезней накопления с помощью практически безопасной и эффективной ферментозаместительной терапии (Enzyme Replacement Therapy). Суть этой терапии - введение в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканеймишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ферментозаместительную терапию в течение всей жизни.

В данном разделе отражены только те формы патологии, которые наблюдаются главным образом у юношей и у взрослых.

Глава 86. МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ

Среди всех лизосомных болезней накопления наиболее часто встречаются мукополисахаридозы. При этой патологии в результате недостаточности лизосомальных ферментов меняется катаболизм основного вещества соединительной ткани - гликозаминогликанов. Происходит накопление их в лизосомах клеток, что приводит к грубым клеточным изменениям и формированию характерной клинической картины.

Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1917 г., когда C. Hunter описал у двух братьев, 8 и 9 лет, изменения опорно-двигательного аппарата, гепатосплено- и кардиомегалию, а также небольшое снижение интеллекта. Спустя 2 года G. Gurler наблюдала идентичную, но более тяжелую клиническую картину заболевания у 2 мальчиков, не состоявших в кровном родстве.

Согласно современной классификации, в настоящее время выделяют 14 типов мукополисахаридозов.

Данные о типе наследования, частоте встречаемости заболевания, локализации генов и лизосомных ферментах, снижение активности которых формирует соответствующую нозологическую форму патологии, а также о фракциях гликозаминогликанов, экскретируемых с мочой при различных типах мукополисахаридозов, обобщены в табл. 86-1.

С помощью ДНК-диагностики установлено, что мутация Q70X является самой частой в российской популяции больных с недостаточностью фермента a-L-идуронидазы и составляет 52,6%, что сравнимо с частотой этой мутации в скандинавских странах - 62%. Мутацию W402X обнаруживают в России только у 6,1% пробандов. Сравнительный анализ показывает, что генотипы Q70X/Q70X, Q70X/W402X, а также сочетание мутаций Q 70X и W402X с мелкими делециями влекут за собой формирование тяжелых клинических проявлений Гурлер-синдрома.

В литературе описаны наиболее частые мутации в гене идуронатсульфатазы (синдром Хантера). Среди таких мутаций в российской популяции регистрируются следующие: G374G (экзон 8) у 7,9% больных, мутации в кодоне 88 - у 7,9% пробандов и мутации в кодоне 467 - у 9,5% пациентов.

Таблица 86-1. Типы наследования, частота встречаемости, локализация генов, снижение активности соответствующих лизосомальных ферментов и экскретируемые с мочой гликозаминогликаны (ГАГ) при разных типах мукополисахаридозов

Тип мукополисахаридоза

Тип наследования и частота встречаемости

Локализация гена

Недостаточность лизосомального фермента, фракции ГАГ

Аутосомно-рецессивный (А/Р); 1:40 000

4р 16.3

α-L-идуронидаза; ГС, ДС

IH/S

А/Р; 1:40 000

4р 16.3

α-L-идуронидаза; ГС, ДС

А/Р; 1:500 000

4р 16.3

α-L-идуронидаза; ГС, ДС

II (легкая и тяжелая формы)

Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой 1:70 000

Xq27.1-q28

Идуронатсульфатаза; ГС, ДС

IIIА

А/Р; 1:114 000

17q 25.3

Гепаран-N-сульфатаза; ГС

IIIВ

А/Р; 1:211000

17q21

N-ацетил-N, α-D-глюкозаминидаза; ГС

IIIС

А/Р; 1:1 407 000

Хр.14

Ацетил-КоА:

α-глюкозаминидаза-М-ацетилтрансфераза; ГС

IIID

А/Р; 1:1 056 000

12q 14

N-ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза; ГС

А/Р; 1:40 000

16q 24.3

N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза; КС

А/Р; 1:300 000

3p 21.33

β-галактозидаза; КС

VI (легкая и тяжелая формы)

А/Р; 1:235 000

5qll-ql3

Арилсульфатаза В; ДС

А/Р; 1:2 111 000

7q 21.11

β-глюкуронидаза; ХС

Примечания: ГС - гепарансульфат; ДС - дерматансульфат; КС - кератансульфат; ХС - хондроитинсульфаты.

C практической точки зрения все типы мукополисахаридозов целесообразно делить на 2 группы:

Гурлер-подобный фенотип;

Моркио-подобный фенотип.

Последний включает синдромы Моркио А и В, а остальные 12 - характеризуются Гурлер-подобным фенотипом.

Больным Гурлер-подобным фенотипом свойственны типичные общие внешние признаки. Как правило, они включают:

Низкий рост с диспропорциональным строением скелета (относительно длинными конечностями, короткими туловищем и шеей);

Грубые черты лица (запавшее переносье, нередко экзофтальм, густые сросшиеся брови, полные губы, большой, нередко не помещающийся в полости рта язык);

Костные деформации (кифосколиозы, воронкообразную форму грудной клетки);

Контрактуры крупных и мелких суставов;

Мышечную гипотонию;

Пупочные и пахово-мошоночные грыжи;

Гипертрофию лимфоидного глоточного кольца;

Гипертрихоз;

Гепатоспленомегалию. Типична патология:

Центральной нервной системы (снижение интеллекта, обычно довольно грубое);

Органов зрения (помутнение роговицы, глаукома);

Слуха (тугоухость различной степени выраженности);

Сердечно-сосудистой системы (недостаточность клапанов сердца, гипертрофия миокарда, нарушения сердечного ритма);

Бронхолегочной системы (синусобронхопатии с образованием обильного количества слизисто-гнойного отделяемого, снижение показателей функции внешнего дыхания, апноэ).

Больных Моркио-подобным фенотипом отличают:

Диспропорциональная карликовость;

Грубоватые черты лица;

Килевидная деформация грудной клетки;

Гиперподвижность межфаланговых и тугоподвижность крупных суставов;

. «браслетки», «четки», увеличение объема коленных суставов и их вальгусная установка;

Нормальный интеллект.

Патология других органов и систем идентична изменениям у больных с Гурлер-подобным фенотипом.

Дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь между типами мукополисахаридозов с Гурлер-подобным фенотипом. Синдрому Гурлер свойственны ранняя манифестация заболевания (первые месяцы жизни), быстрое прогрессирование болезни, грубая задержка психоречевого и моторного развития и небольшая (как правило, <10 лет) продолжительность жизни, в связи с чем терапевты не успевают встретиться с пациентами с I типом муполисахаридоза.

Другие клинические варианты синдрома Гурлер (синдромы ГурлерШейе и Шейе) характеризуются более легким течением и значительно большей продолжительностью жизни (>45-50 лет), что предусматривает возможность обращения таких больных к терапевтам.

Тяжелая форма синдрома Хантера (II тип мукополисахаридоза) по клинической симптоматике и продолжительности жизни мало отличается от синдрома Гурлер и обычно не встречается в практике терапевта. Однако пациенты с легкой формой болезни вполне могут наблюдаться у таких специалистов. Синдром Хантера встречается, как правило, только у мальчиков. Это обусловлено рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.

Синдром Марото-Лами отличают карликовый рост и нормальный интеллект. Продолжительность жизни больных может достигать 3035 лет, поэтому они вполне могут находиться в поле зрения терапевтов, кардиологов и других «взрослых» специалистов.

Больных Гурлер-подобным фенотипом нередко направляют к эндокринологам с диагнозом «гипотиреоз» . Однако нормальные уровни ТТГ, гормонов щитовидной железы (Т 3 и Т 4) и холестерина в сыворотке крови пациентов позволяют снять этот диагноз.

Больным с синдромом Моркио (IV тип мукополисахаридоза) свойственны карликовый рост, высокий интеллект и большая продолжительность (>70 лет) жизни. Такие пациенты вполне могут встретиться в практике терапевта.

В лечении больных мукополисахаридозами используют симптоматическую, заместительную и корригирующую терапию. Применяют:

Ноотропные препараты;

Витамины;

Препараты, улучшающие антиоксидантную защиту.

Лечение включает также использование медикаментозных средств, направленных на борьбу с остеопорозом, нередко встречаемым при мукополисахаридозах:

Альфакальцидола (оксидевита ♠);

В настоящее время все большую актуальность приобретает новая технология лечения мукополисахаридозов - ферментозаместительная терапия. Данный метод лечения успешно разрабатывается и совершенствуется американскими компаниями «GENZYME», «BioMarin» и американско-британской компанией «Shire». Разработаны ферменты:

Ларонидаза (альдуразим *) - для ферментозаместительной терапии больных с 3 клиническими вариантами I типа мукополисахаридоза (IH-, IH-/S- и IS- типы);

Идурсульфаза (элапраза *) - для лечения больных с синдромом Хантера - II типом мукополисахаридоза;

Галсульфаза (наглазим *) - для ферментозаместительной терапии больных с VI типом мукополисахаридоза - синдромом МаротоЛами.

Все 3 препарата зарегистрированы в России.

Принцип ферментозаместительной терапии основан на восстановлении уровня энзиматической активности, достаточной для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. Препараты вводят парентерально в различных дозах на 1 кг массы тела, длительно (3-4 ч), с периодичностью 1 раз в неделю, пожизненно.

Критериями эффективности лечения ферментозаместительными медикаментами являются:

6-минутный тест (увеличение расстояния, проходимого больным);

Улучшение дыхательных функций;

Исчезновение апноэ;

Сокращение размеров левого желудочка сердца и печени;

Снижение почечной экскреции гликозаминогликанов (в среднем

на 64,8%).

Однако эти изменения касаются только детей младшего возраста и с легкой формой болезни. У более взрослых лиц, имеющих тяжелую клиническую картину заболевания, положительная динамика на фоне лечения выражена слабее.

Побочные эффекты регистрируют примерно у одной трети больных, и все они относятся к умеренной или средней степени тяжести. Из них чаще всего встречаются:

Боли в области спины;

Гиперемия;

Головная боль;

Озноб и повышение температуры тела;

Тахикардия;

Сыпь;

Снижение или повышение артериального давления;

Боли в брюшной полости и диарея.

Практически у всех пациентов в процессе лечения происходит накопление антител класса IgG к ферментозаместительным препаратам. Однако до настоящего времени остается неясным влияние образования антител на безопасность и эффективность энзимозаместительной терапии. В комплекс терапевтических воздействий при мукополисахаридозах обязательно входят:

Занятия лечебной физкультурой с преимущественным воздействием на опорно-двигательный аппарат (позвоночник и суставы);

Общий массаж.

По показаниям осуществляют хирургические вмешательства, включая:

Операции по поводу карпального туннельного синдрома;

Протезирование клапанов сердца;

Протезирование тазобедренного сустава.

Социальная адаптация и реабилитация. Многолетнее катамнестическое наблюдение больных показывает, что под влиянием комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий, особенно у пациентов с синдромами Гурлер-Шейе, Шейе, Хантера (легкая форма), Моркио A и Марото-Лами (I-V, V, II, IVA и VI типы болезни), наблюдаются стабилизация основного патологического процесса, успешная социальная адаптация и профориентация пробандов. Взрослые больные получают высшее или среднее специальное образование, преимущественно гуманитарное (социолог, педагог, экономист, юрист и пр.).

Больные могут состоять в браке и иметь здоровых детей. В связи с рецессивным, Х-сцепленным типом наследования мукополисахаридоза II типа (синдром Хантера) дочери мужчин всегда являются облигатными (обязательными) носительницами гена синдрома Хантера, и риск рождения у них мальчиков с синдромом Хантера очень высок - составляет 50%.

Основой профилактики мукополисахаридозов считают медикогенетическое консультирование семей с последующей пренатальной диагностикой (определением активности лизосомных ферментов в биоптатах хориона, пуповинной крови плода). Все больше возрастает значение ДНК-диагностики мукополисахаридозов.

Глава 87. СФИНГОЛИПИДОЗЫ

Гликолипидозы объединяют большую группу болезней накопления гликолипидов, развивающихся в основном в результате наследственного нарушения распада углеводного компонента этих соединений. Поскольку основными гликолипидами человека являются сфингогликолипиды, для наследственных нарушений распада гликолипидов используют термины «сфингогликолипидозы» или «сфинголипидозы».

Сфинголипидозы представлены главным образом следующими формами:

Gm- ганглиозидозами;

Gm2-ганглиозидозами;

Галактосиалидозами;

Метахроматической лейкодистрофией;

Болезнью Ниманна-Пика;

Болезнью Гоше;

Болезнью Фабри.

Ганглиозидозы - генетически гетерогенная группа заболеваний, принадлежащих к классу сфинголипидозов. Сфинголипиды - мембранные компоненты клеток нервной системы. Отдельные ганглиозиды были впервые обнаружены в моче больных методом тонкослойной хроматографии в начале 60-х гг. прошлого века. Развитие ганглиозидозов обусловлено дефицитом лизосомальных ферментов, обеспечивающих катаболизм ганглиозидов, что приводит к накоплению последних в различных тканях и преимущественно в нервной системе.

Согласно современной классификации, выделяют Gm1- и Gm2ганглиозидозы. Знак G обозначает ганглиозид; m - моносиалид; цифры 1 и 2 указывают на число молекул сахара в цепи.

Gm1-ганглиозидоз связан с дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы. В зависимости от степени тяжести течения и сроков манифестации выделяют 3 типа:

Тип I - тип Нормана-Ландинга, системный инфантильный ганглиозидоз, генерализованный Gm1-ганглиозидоз;

Тип II - синдром Дери, поздний инфантильный Gm1-ганглиозидоз, ювенильный Gm1-ганглиозидоз;

Тип III - хронический Gm1-ганглиозидоз, ганглиозидоз взрослых.

Первые 2 типа проявляются в раннем возрасте - от 3 мес до 3 лет.

Тип III манифестирует у взрослых (нарушениями походки и речевыми расстройствами). Клиническая картина данного типа характеризуется прогрессирующей дистонией и незначительными деформациями позвоночника. Интеллектуальное развитие не страдает. Ганглиозидозам Gm1 и Gm2 свойственно развитие кардиомиопатий.

Gm1-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках ганглиозидов вследствие мутации гена, кодирующего синтез p-D-галактозидазы.

Gm1-ганглиозидоз I типа

Болезнь впервые описана в 1964 г., названа «семейный нейровисцеральный липидоз». Gm1-ганглиозидоз I типа является наиболее распространенным из всех ганглиозидозов.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известны различные локализации гена, ответственного за дефицит фермента р-галактозидазы: на хромосоме 3, в локусе p21.33, на хромосомах 12 и 22.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует с рождения или в первые месяцы жизни. Характеризуется прогрессирующим отставанием в психомоторном развитии, судорогами, мышечной гипотонией, поражением опорнодвигательного аппарата (кифосколиозом, контрактурами конечностей), глаз (помутнением роговицы), паренхиматозных органов (гепатоспленомегалией), гирсутизмом. Нередко уже при рождении окружающие обращают внимание на необычный фенотип ребенка: удлиненную верхнюю губу, гипертрофию десен, макроглоссию, низко посаженные ушные раковины, отечные веки. Болезнь заканчивается летально примерно в 1,5-2 года от бронхопневмонии.

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяют значительное снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы.

С мочой больных экскретируются большие количества олигосахари-

дов.

Наиболее важными диагностическими рентгенологическими признаками являются субпериостальные образования в длинных трубчатых костях и ребрах, последующая деминерализация костной ткани, расширение диафизов, скошенность эпифизеальных пластинок.

При гистологических исследованиях фиксируют набухшие, «пенистые» клетки в печени, селезенке, лимфатических узлах, кишечнике, легких, почечных клубочках и канальцах. При световой микроскопии в нейронах коры головного мозга находят раздутые клетки с пикнотическими ядрами, смещенными к периферии.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфической терапии не существует. Лечение носит симптоматический характер.

Возможна пренатальная диагностика заболевания - определение активности фермента р-галактозидазы в клетках хориона, амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm1-ганглиозидоз II типа

Gm1-ганглиозидоз II типа (синдром Дерри) впервые выделен из общей группы ганглиозидозов в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на коротком плече хромосомы 3, в локусе p21.33, мутации в котором приводят к дефициту лизосомного фермента р-галактозидазы и накоплению Gm1-ганглиозида в нервных клетках. Наряду с этим во внутренних органах, прежде всего паренхиматозных, также происходит существенное отложение Gm1-ганглиозида.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации варьируют до 16-го месяца жизни. Началу болезни предшествует, как правило, период нормального раннего развития ребенка.

Первыми признаками патологии являются:

Задержка или регресс двигательных функций;

Раздражительность;

Гиперакузия.

Имеются неустойчивость детей при стоянии и ходьбе, их частые падения, некоординированные движения рук. Судорожные пароксизмы имеют различный характер, но наиболее типичны миоклонии. Заболевание прогрессирует, и к 3 годам жизни дети не могут самостоятельно ходить и сидеть, формируется спастика, появляется псевдобульбарная симптоматика в виде слюнотечения и поперхиваний при глотании. Неуклонно снижается интеллект.

Летальный исход наступает обычно спустя 3-10 лет с момента начала заболевания от бронхопневмонии.

Лабораторные исследования

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи отмечают снижение активности р-галактозидазы. С мочой больных выделяется повышенное количество продуктов распада гликопротеинов - кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

При рентгенологическом исследовании выявляют гипоплазию тел позвонков.

Патологоанатомические исследования позволяют выявить умеренную атрофию коры головного мозга и выраженную - мозжечка. Вследствие накопления продуктов распада гликопротеинов и кератансульфата отмечается интенсивное увеличение количества «баллотированных» (раздутых) клеток в печени, селезенке, легких, костном мозге.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение носит симптоматический характер и включает противосудорожные препараты, комплекс витаминов и антиоксидантов.

Для этого типа ганглиозидоза возможна пренатальная диагностика.

Gm1-ганглиозидоз III типа

Распространенность патологии не установлена. Заболевание наиболее часто встречается в Японии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Gml-ганглиозидоз III типа наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Болезнь, так же как и другие типы Gml-ганглиозидоза, обусловлена дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы, и ее патогенез идентичен патогенезу I типа Gml-ганглиозидоза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания колеблются от 3 до 30 лет. Доминирует в клинической картине неврологическая симптоматика с превалированием экстрапирамидных расстройств. Ранними признаками считают неустойчивость и дистонию с постепенным нарастанием степени выраженности. Позже присоединяются дизартрия, дисфагия, глазодвигательные нарушения, изменения почерка. Снижение интеллекта может заканчиваться деменцией. Могут наблюдаться умеренные костно-суставные изменения. Заболевание может продолжаться несколько десятилетий.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи больных определяют снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы.

В моче обнаруживают повышенное количество кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

Патоморфологические исследования констатируют при световой микроскопии в нейронах базальных ганглиев баллонирование цитоплазмы и содержание в ней нечетких гранул. В базальных ганглиях определяют потерю нейронов и глиоз. Накопление ганглиозида Gm1 наблюдают только в клетках базальных ганглиев головного мозга.

Gm2-ганглиозидоз

Gm2-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках и тканях ганглиозидов. В основе данных заболеваний лежит дефицит ферментов - гексозаминидаз, в норме осуществляющих катаболизм ганглиозидов.

Gm2-ганглиозидоз обусловлен дефицитом гексозаминидаз и включает 5 типов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

По тяжести и срокам манифестации клинических признаков ганглиозидозы условно разделяются на острые, подострые и хронические формы.

Острые формы манифестируют, как правило, в раннем детском возрасте и быстро приводят к гибели детей.

Подострые формы манифестируют в 2-10-летнем возрасте с последующей регрессией психомоторного развития.

Манифестация хронических форм варьирует от юношеского возраста до взрослого.

В клинической картине доминируют неврологическая симптоматика, расстройства координации, атаксия, нарушение речевых и бытовых навыков, судороги. У некоторых больных выявляют атрофию зрительных нервов и пигментную ретинопатию. В клиническом фенотипе могут преобладать спиноцеребеллярная дегенерация (прогрессирующая спинальная мышечная атрофия) или психозы (гебефреническая шизофрения). Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Gm2-ганглиозидоз I типа

Gm2-ганглиозидоз I типа (болезнь Тея-Сакса) был впервые назван «семейная амавротическая идиотия».

Частота гетерозиготного носительства составляет 1:167 и 1:31 в общей и еврейской популяциях соответственно.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, кодирующий a-субъединицу гексозаминидазы, картирован на длинном плече хромосомы 15, в локусе Q23-q24 - 15q23-q24. Дефект a-субъединицы гексозаминидазы влияет на активность фермента гексозаминидазы А, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

Макроскопически головной мозг выглядит увеличенным. Определяется атрофия коры мозга, мозжечка, зрительных нервов, а также увеличение желудочков. В белом веществе мозга часто выявляют участки некроза. При длительном течении заболевания отмечается уменьшение количества нейронов в коре. Отчетливо фиксируются пролиферация глии и гипомиелинизация белого вещества головного мозга. Гистохимически включения в нейронах положительно окрашиваются на фосфолипиды, фосфоглицериды, сульфатиды и сфинголипиды.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует на 4-6-м месяце жизни. До этого срока развитие детей соответствует возрасту. Первые признаки болезни - аномальная стартовая акустико-моторная реакция, маятникообразный нистагм и утрата способности сидеть.

Аномалии стартовой акустико-моторной реакции проявляются следующим образом: после воздействия сенсорного раздражителя (чаще всего акустического - хлопок в ладоши, громкий стук, яркий свет, прикосновение и др.) у ребенка наблюдается внезапное кратковременное разгибание плеч и в отдельных случаях ног.

Примерно с 4 мес у ребенка начинает проявляться регресс двигательных функций, сочетающейся, как правило, с быстрым прогрессированием задержки нервно-психического развития. Теряется интерес к игрушкам и окружающим предметам, утрачивается эмоциональный контакт с родителями. Резко снижается острота зрения, и к 8 мес обычно развивается полная слепота.

В поздних стадиях болезни возникают судорожные пароксизмы, имеющие генерализованный тонико-клонический характер и нередко провоцируемые шумовыми эффектами.

На 3-м году жизни развиваются глубокая деменция, кахексия, децеребрационная ригидность.

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяют снижение активности фермента гексозаминидазы A при нормальной или повышенной активности гексозаминидазы B.

Рентгенография костей черепа позволяет выявить их расхождение.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Необходимо медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика основывается на определении активности ферментов гексозаминидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение заболевания носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз II типа

Gm2-ганглиозидоз II типа (болезнь Сандхоффа) был впервые описан в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе Q13-5q13.

Заболевание обусловлено дефектом р-субъединицы гексозаминидазы, которая определяет дефицит гексозаминидаз как A, так и B. В результате снижается активность обоих ферментов, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозидов в центральной нервной системе.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях регистрируют значительное увеличение размеров мозга при атрофии мозжечка и зрительных нервов, истончение коры больших полушарий. Световая микроскопия мозговой ткани выявляет большое количество клеток-«баллонов», ядра которых оттеснены к периферии клеток, а цитоплазма представляется пенистой. Характерны признаки диффузной демиелинизации в белом веществе больших полушарий, мозжечке и стволе мозга.

Внутриклеточные липидные включения с образованием пенистой цитоплазмы определяются в биоптатах печени, почек, поджелудочной железы и лимфатических узлах.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют инфантильную и ювенильную формы болезни.

Инфантильная форма манифестирует в возрасте 4-6 мес. Первые признаки заболевания идентичны начальным клиническим симптомам болезни Тея-Сакса: аномальная акустико-моторная реакция, нистагм, мышечная гипотония с последующей спастичностью, задержка нервнопсихического развития и судороги. Могут наблюдаться гепатомегалия и кардиомиопатия.

Заболевание отличается быстропрогрессирующим течением с психическим регрессом, снижением массо-ростовых показателей.

Ювенильная форма болезни характеризуется более мягким и медленнопрогрессирующим течением, при котором больные доживают до зрелого возраста.

Лабораторные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи и слезной жидкости определяется снижение активности лизосомных гидролаз - гексозаминидаз A и B. В моче обнаруживаются N-ацетилглюкозаминсодержащие олигосахариды.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Показано медико-генетическое консультирование. Пренатальный диагноз базируется на определении активности ферментов гексозами-

нидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз III типа

Первоначально Gm2-ганглиозидоз III типа (болезнь БернхеймераСейтельберга) рассматривался в структуре поздних инфантильных форм амавротической идиотии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь обусловлена снижением активности фермента гексозаминидазы A (хотя остаточная активность фермента присутствует).

Gm2-ганглиозидоз III типа отличают меньшее, чем при типах I и II, накопление Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях выявляют атрофические изменения преимущественно в зрительных буграх и зрительных трактах. Обнаруживают нейроны с пенистой цитоплазмой.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание начинает проявляться к концу 1-го или началу 2-го года жизни ребенка:

Задержкой психомоторного развития;

Неустойчивостью походки;

Нарушением координации движений;

Иногда атаксией.

По мере прогрессирования болезни появляются спастичность и судороги.

Летальный исход заболевания наступает обычно в возрасте 5-10 лет.

Лабораторные, функциональные и патоморфологические исследования

В поздних стадиях болезни на глазном дне диагностируют атрофию дисков зрительных нервов.

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи находят снижение активности фермента гексозаминидазы A с сохранением остаточной активности энзима.

При КТ и МРТ головного мозга на поздних стадиях выявляют церебральную и церебеллярную атрофию.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение носит симптоматический характер и идентично другим типам Gm2-ганглиозидозов.

Профилактика заболевания - медико-генетическое консультирование семей. Пренатальная диагностика базируется на определении активности ферментов гексозаминидаз в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm2-ганглиозидоз IV типа

Gm2-ганглиозидоз IV типа впервые описан в 1969 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген Gm2ганглиозидоза картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Заболевание обусловлено недостаточностью активатора протеина, что приводит к снижению катаболизма и накоплению Gm2-ганглиозида. Активность ферментов гексозаминидаз A и B при этом остается нормальной. Высказывают предположения, что часть случаев IV типа Gm2-ганглиозидоза может быть связано со структурными изменениями гексозаминидазы A.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях констатируют атрофию коры большого мозга и мозжечка. При световой микроскопии обнаруживают отек нейронов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания и клиническая картина идентичны амавротической идиотии Тея-Сакса. Летальный исход наступает в 2-4 года.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и функциональные исследования

Нейрорадиологические исследования (КТ, МРТ) неспецифичны и на поздних стадиях позволяют диагностировать атрофию коры.

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяется дефицит Gm2-активатора протеина.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое и не отличается от терапии других типов ганглиозидозов.

Галактосиалидоз

Галактосиалидоз - форма в группе болезней накопления, которая связана с комбинированным дефицитом 2 энзимов - р-галактозидазы и нейроамнидазы, вторичных по отношению к дефицитному лизосомальному белку - протективному белку катепсину (РРСА-белку), стабилизирующему p-D-галактозидазу и нейраминидазу. Ген заболевания локализован на хромосоме 20q13.1.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Почти 60% всех больных галактосиалидозом приходится на юношеские и взрослые формы, при этом преобладают мужчины.

Начальные проявления могут наблюдаться с раннего периода детства (так называемый инфантильный тип), однако для заболевания характерен широкий диапазон манифестации болезни от 1 года до 40 лет. При манифестации во взрослом периоде у больных наблюдаются:

Огрубление черт лица (по типу гаргоилизма);

Снижение высоты позвонков (платиспондилия);

Неврологические симптомы (миоклонус-эпилепсия, генерализованные судороги, мозжечковая атаксия, прогрессирующая умственная отсталость);

Отставание роста;

Снижение слуха (находят у половины больных);

Снижение остроты зрения (в 70-80% случаев);

Тугоподвижность суставов.

Наблюдаются характерные изменения глазного дна:

Симптом «вишневой косточки»;

Помутнение роговицы;

Точечная катаракта и цветовая слепота (реже).

У 50% больных определяется диффузная ангиокератома. Как правило, висцеромегалия отсутствует. Заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое.

Болезнь Ниманна-Пика

Заболевание впервые описал немецкий педиатр A. Niemann в 1914 г. L. Pick в 1927 г. обобщил результаты клинико-патологоанатомических наблюдений нескольких больных и выделил характерные гистологические критерии, свойственные данному заболеванию.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

В 1961 г. выделили 4 типа болезни Ниманна-Пика: классическую инфантильную, или неврологическую форму (тип А); висцеральную, без неврологических признаков (тип В); подострую, или ювенильную форму (тип С); и новошотландский вариант (тип D). В образцах тканей пациентов с болезнью Ниманна-Пика типов А и В наблюдается снижение активности кислой сфингомиелиназы.

В настоящее время в группу под общим названием «болезнь НиманнаПика» объединяют 4 типа заболевания: А, В, С1 и С2, и хотя все они сходны клинически, но с биохимической и молекулярно-генетической точек зрения они представляют собой 3 принципиально разных заболевания. Описаны взрослые формы болезни Ниманна-Пика - типы E и F.

Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы I (SMPD-I), который кодирует фермент - кислую сфингомиелиназу (ASM). Результатом мутаций в гене SMPD-I является снижение ее активности. При этом нарушается расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид и происходит его накопление в клетках всех органов и тканей, включая головной мозг.

При типе B сфингомиелин накапливается преимущественно во внутренних органах и практически не откладывается в головном мозге.

Ген SMPD-I картирован на хромосоме 11, в локусе 11p15.4-p15.1. У пациентов с типом А болезни Ниманна-Пика активность ASM составляет 5% и менее нормы, а у пациентов с типом В остаточная активность ASM более высокая.

Развитие типа С болезни Ниманна-Пика - нарушение структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина, которое связано с мутациями в гене NPC1 (локус 18q11-q12 хромосомы 18), ведущими к мутациям в гене NPC2 (локус 14q24 хромо-

сомы 14) и приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка. Таким образом, мутации в генах NPC1 или NPC2 ведут к накоплению неэтерифицированного холестерина в клетках.

В 95% случаев причиной являются мутации в гене NPC1, а в остальных - мутации в гене NPC2.

Болезнь Ниманна-Пика имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Приблизительная частота болезни Ниманна-Пика типов А и В составляет около 1:100 000 и типа С - 1:150 000.

Заболевание встречается у детей различных этнических групп, но преимущественно (в 30-50% всех описанных случаев) у евреев ашкенази. Частота типа A среди еврейской популяции составляет 1: 30 000.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Макроскопически отмечают увеличение размеров и плотности печени, селезенки, лимфатических узлов. Поверхность среза селезенки выглядит желтовато-розовой, а лимфатических узлов и печени - желтой. Характерны снижение общей массы мозга, атрофия белого вещества больших полушарий, умеренное расширение желудочков. При световой микроскопии выявляют во многих органах и тканях клетки с липидными включениями. Цитоплазма клеток выглядит пенистой за счет множества вакуолей. Световая микроскопия структур центральной нервной системы позволяет констатировать уменьшение числа нейронов, их деформацию за счет липидных включений внутри лизосом. При исследованиях пораженных органов и тканей выявляют накопление сфингомиелина и неэстерифицированного холестерина. Особенно много включений в клетках печени и селезенки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Манифестация заболевания типа A приходится в основном на ранний возраст ребенка - от 4 до 6 мес. Обращают внимание на симптомокомплекс вялого ребенка, беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошноту, рвоту, диарею, беспричинные подъемы температуры тела, респираторные нарушения. Характерны увеличение печени и селезенки, желтуха, генерализованная лимфаденопатия. Возможны судорожные пароксизмы, чаще в виде миоклоний, нистагм и снижение остроты зрения. Постепенно происходят регресс приобретенных навыков, снижение интереса к окружающему миру. На 2-м году жизни ребенка становятся очевидными кахексия и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность, опистотонус, бульбарные

нарушения, отсутствие сухожильных рефлексов. Летальный исход наступает, как правило, на 3-м году жизни. Типы А и В отличаются ранним началом и прогрессированием поражения ЦНС при типе А. Тип В имеет более позднее и разнообразное начало с прогрессированием гепатоспленомегалии и возможным развитием цирроза. У части больных развивается прогрессирующее поражение легких с одышкой, гипоксемией, инфильтративными изменениями в легких.

Лабораторные и рентгенологические признаки

При биохимическом исследовании выявляют повышение активности печеночных ферментов и иногда гиперлипидемию. В лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи определяется снижение активности фермента сфингомиелиназы.

Анализ крови характеризуется умеренной анемией и тромбоцитопенией. В лейкоцитах периферической крови, альвеолах и биоптатах костного мозга констатируют наличие «пенистых» клеток (клеток Ниманна-Пика).

При рентгенологическом исследовании легких в терминальных стадиях болезни часто диагностируют множественные очаги инфильтрации.

Критерии диагноза

Критерии диагноза болезни Ниманна-Пика типов А и В:

Манифестация основных симптомов заболевания на первом году жизни;

Быстропрогрессирующее течение;

Регресс психомоторного развития;

Грубые черты лица;

Тугоподвижность суставов;

Гепатоспленомегалия;

Анемия и тромбоцитопения;

Снижение активности лизосомного фермента сфингомиелиназы в лейкоцитах периферической крови.

Следует отметить, что болезнь Ниманна-Пика типа В имеет более позднюю манифестацию и тяжесть проявления клинических признаков. Пациенты с этим типом заболевания имеют большую продолжительность жизни и вполне могут встретиться в практике терапевтов и других «взрослых» специалистов.

ЛЕЧЕНИЕ

Эффективного лечения заболевания не разработано. Терапия носит симптоматический характер. Незначительное улучшение отмечалось при пересадке костного мозга. Попытки генной терапии пока осуществляют только в экспериментах на животных. В последние годы для лечения болезни Ниманна-Пика типа С используют миглустат - малую молекулу иминосахаров, которая действует как конкурентный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы, что уменьшает отложение нейротоксичных ганглиозидов Gm2 и Gm3, лактозилцерамида и глюкозилцерамида. В России препарат зарегистрирован в 2010 г. под названием «Завеска ♠ » (миглустат). Суточная доза препарата для взрослых и детей старше 12 лет - 200 мг 3 раза в день.

ПРОФИЛАКТИКА

Профессионально грамотное медико-генетическое консультирование семьи.

Пренатальная диагностика базируется на определении активности фермента сфингомиелиназы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Болезнь Гоше

Это заболевание впервые описал в 1882 г. P. Gaucher. В 1907 г. болезнь Гоше включена в группу болезней накопления.

В настоящее время выделяют 3 варианта болезни Гоше с различными клиническими фенотипами:

Тип I - хроническая форма (без патологии нервной системы);

Тип II - острая злокачественная инфантильная форма с неврологическими симптомами;

Тип III - подострая ювенильная форма с неврологическими симптомами.

Болезнь Гоше встречается у представителей всех этнических групп с частотой 1:40 000-1:60 000, но самая высокая частота заболевания (1:450) характерна для евреев ашкенази.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ген болезни Гоше картирован на длинном плече хромосомы 1, в ло-

кусе Q 21-1q21.

Заболевание обусловлено дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (кислой бета-глюкозидазы).

В настоящее время идентифицировано около 200 мутантных аллелей, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность глюкоцереброзидазы и нередко снижают ее стабильность и период полураспада.

В результате недостаточной функции данного фермента в клетках ретикулоэндотелиальной системы происходит накопление глюкозилцерамида (церамида, содержащего глюкозу). Высказывают предположение, что глюкоцерамид оказывает токсическое воздействие на клетки печени, селезенки и другие внутренние органы, а также способствует деструкции нейронов, при этом накопления глюкоцерамида в нейронах не происходит.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Болезнь Гоше I типа проявляется обычно в первые годы жизни, но может манифестировать у старших детей и взрослых. Болезнь отличается от других типов отсутствием поражения ЦНС. Это наиболее распространенный тип болезни Гоше, встречающийся среди всех национальностей, но с преимущественным поражением лиц восточно-европейского происхождения.

Больным с I типом заболевания свойственно низкое качество жизни из-за постоянной усталости, слабости, плохого самочувствия, снижения толерантности к физической нагрузке, хронического болевого синдрома. Дети, как правило, отстают в росте, а у подростков наблюдается задержка полового развития. Поражение костной системы - наиболее значимый признак I типа болезни Гоше, к нему относятся: боли в костях, остеопения, внесосудистые некрозы и патологические переломы. Однако эти симптомы часто остаются без внимания и не ассоциируются врачами с основным заболеванием.

Типичным признаком болезни является гепатоспленомегалия, которая может привести к нарушению функции печени. Возможно поражение легких с легочной гипертонией.

Довольно часто у больных этим типом заболевания встречаются экхимозы и кровотечения.

Продолжительность жизни пациентов варьирует от 2 до 80 лет, поэтому терапевты вполне могут встретиться в своей практике с этим типом болезни Гоше.

Данные лабораторных и функциональных исследований

В лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяется крайне низкая активность лизосомного фермента глюкоцереброзидазы.

В клиническом анализе крови выявляют анемию и тромбоцитопению.

При проведении КТ и МРТ скелета у пациентов с болезнью Гоше обнаруживают разрушение, лизис костной ткани, склеротические повреждения, внесосудистые некрозы и смещение трабекул кости вследствие замещения костного мозга в медуллярных полостях клетками Гоше.

Наиболее частым рентгенологическим признаком при болезни Гоше является колбообразная деформация, характеризуемая несостоятельностью костной реконструкции в дистальном отделе бедренной кости и в проксимальных отделах большеберцовой кости.

Дифференциальная диагностика

I тип болезни Гоше. Этот тип заболевания следует дифференцировать от лейкемии, лимфомы, миелодисплазии, ревматоидного артрита и болезни Пертеса.

II и III типы болезни Гоше характеризуются ранней манифестацией, неврологическими расстройствами и небольшой продолжительностью жизни (особенно II тип болезни), поэтому вероятность встречи этих типов заболевания в практике терапевта крайне низка.

ЛЕЧЕНИЕ

Болезнь Гоше стала первым заболеванием, поддающимся воздействию ферментозаместительной терапии. Первое средство для лечения, альглюцераза, появилось в США в 1991 г. В 1994 г. был официально разрешен продукт II поколения для ферментозаместительной терапии болезни Гоше - имиглюцераза. Оба эти препарата - аналоги глюкоцереброзидазы человека, вырабатываемые по технологии рекомбинантной ДНК. В настоящее время более 2000 больных во всем мире постоянно получают ферментозаместительную терапию, используя алглюцеразу (цередазу ♠) или имиглюцеразу (церезим ♠) для инъекций. Являясь модифицированными формами β-глюкоцереброзидазы, цередаза ♠ и церезим ♠ специально созданы нацеленными на макрофаги, чтобы катализировать процесс гидролиза глюкоцереброзидов до глюкозы и церамида.

Клинический успех документально зарегистрирован при использовании начальной дозы 60 ЕД/кг каждые 2 нед. Показано, что такая доза

снижает развитие органомегалии и часто сокращает размеры внутренних органов, уменьшает гематологические осложнения и улучшает качество жизни больных с I типом болезни Гоше.

В России ферментозаместительная терапия болезни Гоше начата с 1997 г. В течение этого времени препараты фирмы «Genzyme» (церезим ♠) получали 12 больных с I типом болезни Гоше. Доза препарата составляла 30 ЕД/кг массы тела однократно. Инъекции церезима ♠ назначали детям один раз в 2 нед. Наблюдение за больными показало, что в течение 6 мес от начала ферментозаместительной терапии отмечалось улучшение гематологических и висцеральных параметров, а более продолжительный прием церезима ♠ останавливал процесс развития заболевания, снижал выраженность костных изменений и значительно улучшал качество жизни больных. Недостатком ферментозаместительной терапии является чрезвычайно высокая стоимость препарата.

ПРОФИЛАКТИКА

Медико-генетическое консультирование семей. Пренатальная диагностика заболевания основывается на определении активности фермента глюкоцереброзидазы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома, болезнь ФабриАндерсена) относится к группе болезней накопления (тезауризмозы). Патология была впервые описана в 1898 г.

Частота болезни составляет 1:40 000 мужского населения.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Тип наследования заболевания - рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Ген болезни Фабри (α-GAL) картирован на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Xq22. Окончательная идентификация спектра гена α-GAL к настоящему времени еще не завершена: установлено более 160 генных мутаций, и ни одна из них не относится к часто встречаемым.

ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Фабри связана с отсутствием активности лизосомального фермента a-галактозидазы (α-GAL), принимающего участие в катаболизме гликосфинголипидов, преимущественно глоботриаозилцерамида

(GL-3). В результате GL-3 не катаболизируется и накапливается в организме в основном в тканях висцеральных органов и эндотелии сосудов почек, сердца и центральной нервной системы, обусловливая постепенное формирование хронической почечной недостаточности, сердечнососудистых и цереброваскулярных расстройств, приводящих больных к летальным исходам в возрасте 40-50 лет.

Болезнью Фабри страдают, как правило, только мальчики. Первые признаки болезни обычно появляются в возрасте 4-5 лет и характеризуются периодическими болями, преимущественно в области кистей и стоп. Обращают внимание на пониженное потоотделение у ребенка (гипогидроз, ангидроз), подъемы температуры тела, плохую переносимость жары и холода. С возрастом частота, интенсивность и продолжительность болевых приступов нарастает; резко снижается толерантность к физической нагрузке, что, в свою очередь, существенно ухудшает качество жизни.

В препубертатный и пубертатный периоды становится очевидной патология других органов и систем: кожи, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и центральной нервной систем. Появляются ангиокератомы, которые обычно локализуются в нижней половине тела (от пупочного кольца до коленей) и имеют различные размеры. Нередко диагностируют помутнение роговицы и хрусталика. Желудочно-кишечные расстройства характеризуются тошнотой, болями в животе, диареей.

В возрасте 18-20 лет и более выявляются признаки дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, нарушения ритма сердца, приступы стенокардии. Больные жалуются на головные боли и головокружения. Родственники обращают внимание на изменение черт характера больных и их личностные особенности (депрессию, раздражительность, нетерпимость и пр.). Возможны ранние инсульты. Нередко присоединяются симптомы хронической почечной недостаточности, требующие регулярного гемодиализа. Возможно развитие тугоухости.

В лейкоцитах периферической крови больных определяется снижение активности лизосомального фермента α-галактозидазы (α-GAL).

Критерии диагноза болезни Фабри:

Как правило, мужской пол больного ребенка;

Сроки манифестации заболевания - 4-5 лет;

Наличие ангиокератомы различных размеров, преимущественно на нижней половине тела;

Периодические, нарастающие с возрастом болевые приступы и чувство жжения в области кистей и стоп;

Гипогидроз, ангидроз;

Периодические подъемы температуры тела;

Помутнение роговицы и хрусталика;

Снижение толерантности к физической нагрузке;

Непереносимость жары и холода;

Патология желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в животе, диарея);

Нарушения сердечно-сосудистой системы (дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения сердечного ритма, стенокардия);

Патология ЦНС (головные боли, головокружения, инсульты, депрессия);

Развитие хронической почечной недостаточности;

Тугоухость;

Крайне низкие показатели активности лизосомального фермента α- GAL в лейкоцитах периферической крови.

Большинство пробандов с болезнью Фабри находятся под наблюдением врачей узких специальностей (кардиологов, окулистов, нефрологов, психоневрологов и др.) с диагнозами хронической почечной недостаточности, стенокардией, нарушением сердечного ритма, катарактой.

ЛЕЧЕНИЕ

В последнее время все большее внимание уделяется терапии болезни Фабри, основанной на введении рекомбинантной человеческой a-галактозидазы A.

ПРОФИЛАКТИКА

Эффективно медико-генетическое консультирование семей. Для этой патологии разработаны методы пренатальной диагностики (определение активности α-GAL в биоптатах хориона и пуповинной крови плода).

Глава 88. ГЛИКОПРОТЕИНОЗЫ

Аспартилглюкозаминурия

Аспартилглюкозаминурия - одна из форм наследственных болезней накопления.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Развитие болезни связано с дефицитом фермента - N-аспартилглюкозаминидазы, что приводит к накоплению в лизосомах аспарагилглюкозаминов. Мутантный фермент теряет свою активность и приводит к накоплению в клетках глюкозаспарагинов, главным образом, аспарагилглюкозаминов. Ген заболевания локализован на хромосоме 4q34-35, имеет девять экзонов и общую протяженность 13 кб. Заболевание чаще встречается в финской популяции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Манифестирует на первом году жизни грыжами, частыми инфекциями, диареей. Клинические проявления заболевания начинают отчетливо проявляться между 2-4-м годами жизни, характеризуются медленнопрогрессирующей умственной отсталостью, слабовыраженными чертами гаргоилизма и множественным дизостозом, отвисшими участками кожи, отставанием роста, реже - гепатомегалией, помутнением хрусталика, макроглоссией, хриплым голосом, угрями, гиперчувствительностью кожи к солнечным лучам, гипервозбудимостью, неуклюжей походкой, мышечной гипотонией, поражением сердца и ангиокератомой. Задержка развития может достигать значительных величин - к пубертатному периоду могут иметь биологический возраст 5-6-летнего ребенка. Во взрослом состоянии имеют выраженную умственную недостаточность. Изменения соединительной ткани приводят к огрублению черт лица, утолщению костей черепа и остеопорозу. У 5-6% больных развиваются хронические воспалительные заболевания суставов.

На МРТ головного мозга определяются стирание границ белого и серого вещества и признаки демиелинизации. Продолжительность жизни варьирует от 26 до 53 лет. Причины смерти связаны чаще с пневмониями и абсцессами. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое. В экспериментальных условиях получен положительный эффект от трансплантации костного мозга.

Болезнь Шиндлера

Болезнь Шиндлера - наследственное заболевание накопления, относящееся к классу гликопротеинозов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание обусловлено нарушением катаболизма гликопротеинов в связи с генным дефицитом фермента a-N-ацетилгалактозаминидазы. В патогенезе заболевания лежит избыточное накопление сиалированных и асиалированных гликопептидов, а также гликосфинголипидов и олигосахаридов с α-N0-ацетилгалактозаминовыми остатками в клетках и тканях. Ген болезни локализован на хромосоме 22q13.1-13.2

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют 3 типа заболевания, которые характеризуются манифестацией в детском возрасте с задержкой психомоторного развития, психомоторным регрессом, сопровождаемым развитием корковой слепоты и глухоты, и другими неврологическими расстройствами.

Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение не разработано и носит симптоматический характер.

Глава 89. ДРУГИЕ ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана связана с дефицитом кислой липазы и накоплением эфиров холестерина и триглицеридов в тканях организма. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА

Ген заболевания локализован на хромосоме 10q23.2-q23.3. Часто наблюдается лишь 5% активность мутантного фермента.

В большинстве случаев болезнь манифестирует в первые месяцы жизни ребенка повторными приступами рвоты, вздутием живота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, стеатореей, реже водянистым стулом. Присоединяются прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, акантоцитоз, кальцификация и гиперплазия надпочечников, выраженная задержка раннего развития. Дети в большинстве случаев погибают в раннем периоде детства, нередко до 1-го года жизни.

Болезнь накопления эфиров холестерина является более легкой формой болезни Вольмана, отличается широким диапазоном сроков манифестации от 1-го мес до 23 лет гепатомегалией, которая обычно прогрессирует и приводит к развитию фиброза печени. Иногда гепатомегалия может быть единственным симптомом болезни. Нередко наблюдаются гипер-бета-липопротеинемия и преждевременный атеросклероз, реже - варикозное расширение вен пищевода, абдоминальные боли, желтуха, эозинофилия. Ранний атеросклероз может носить тяжелый характер. Диагноз подтверждается при определении низкой активности кислой липазы в культуре фибробластов, лимфоцитах и других тканях.

ЛЕЧЕНИЕ

До настоящего времени отсутствует специфическая терапия заболевания. Однако подавление синтеза холестерина и аполипопротеина В

путем использования статина в сочетании с холестирамином и диетой с исключением холестерина дает положительный эффект.

ПРОФИЛАКТИКА

Пренатальная диагностика заболевания базируется на выявлении низкой активности кислой липазы в культуре ворсинок хориона, а также на генотипировании ДНК ворсин хориона.

Болезнь Помпе

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Помпе, или болезнь накопления гликогена II типа, обусловлена дефицитом фермента кислой мальтазы (прежнее название - кислая a-гликозидаза), относящейся к классу лизосомальных кислых a-D-глюкозидаз, во всех тканях организма.

При генерализованных формах накопление гликогена нормальной структуры наблюдается в сердечной мышце (с развитием кардиомиопатий), скелетных мышцах и тканях печени.

Ген заболевания локализован на хромосоме 17q25, имеет 20 экзонов и большую протяженность - около 20 кб. Заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для большинства случаев характерна миопатия. Наряду с ранней манифестацией заболевание в детском возрасте может из периода детства перейти во взрослый период, иметь место начало болезни во взрослом периоде.

Инфантильная (рано манифестирующая) форма является наиболее тяжелой формой заболевания. У больных наблюдаются прогрессирующая слабость, гепатомегалия, увеличение размеров сердца (кардиомегалия). Часто наблюдаются сердечно-легочные нарушения, связанные как со слабостью дыхательной мускулатуры, так и сердечно-легочной недостаточностью. При некоторых формах слабость скелетных мышц существенно более выраженна, чем слабость сердечной мышцы. Чаще наблюдается проксимальная миопатия.

Ювенильные формы, или «мышечный вариант», характеризуются более поздней манифестацией (в позднем детском или юношеском периоде) и более легким течением с преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Реже встречается гепатомегалия и еще реже - макроглоссия и кардиомегалия.

Взрослые формы характеризуются дебютом в 20-50 лет, медленно прогрессирующей проксимальной миопатией или симптомами дыхательной недостаточности при отсутствии кардиомегалии. Изменения мышц могут варьировать в различных группах мышц. У большинства больных в крови определяются повышенные уровни креатинфосфокиназы в плазме и активности печеночных ферментов, особенно у взрослых больных.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз подтверждается определением активности кислой α-гликозидазы (снижение) в биоптатах мышц, культуре фибробластов, а также в очищенных лимфоцитах крови.

Пренатальная диагностика базируется на определении активности α-гликозидаз в культуре амниоцитов и ворсинах хориона. ДНК-анализ подтверждает диагноз.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфическое лечение отсутствует, разрабатываются ферментозаместительные способы лечения. Первые опыты (2-я фаза исследований) показали эффективность рекомбинантных форм a-гликозидазы, выделенных из молока трансгенных обезьян. Препарат миозим - myozyme (α-глюкозидаза) применяли в дозе 20 мг/кг.

Симптоматическое лечение направлено также на поддержание дыхательной и сердечной функций. Используется диета с ограничением углеводов. Болезнь Помпе рассматривается как кандидат для проведения генной терапии.

Нейрональный цероидный липофусциноз

Объединяет группу прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, которые отличаются от других аналогичных заболеваний накоплением липофусцина (возрастного пигмента) в мозге и других тканях.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиологическими факторами заболеваний являются мутации соответствующих генов - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, которые лежат в основе разделения нейронального цероидного липофусциноза на 5 типов.

Патогенез заболевания обусловлен дефицитом первичного белка.

В настоящее время установлена локализация генов 4 типов нейронального цероидного липофусциноза.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Общими основными признаками первых трех типов заболеваний являются судороги, нарушение психомоторного развития, слепота, ранняя смерть.

По срокам манифестации, темпам прогрессирования, нейрофизиологическим и морфологическим данным выделяют инфантильную и позднеинфантильую формы, которые свойственны детской патологии, а также ювенильную (болезнь Баттена) и взрослую клинические формы заболевания, а также довольно большое количество атипичных форм, объединяющих 10-20% больных с нейрональным липофусцинозом. Инфантильная (болезнь Сантавуори-Халтиа) и поздняя инфантильная (или болезнь Янского-Бильшовского) формы встречаются у детей в возрасте от 6 мес до 4-4,5 лет.

Ювенильные и взрослые формы характеризуются клиническим полиморфизмом и широким диапазоном возраста начала заболевания - от 4 до 10 лет, нарастающим снижением зрения, приводящим к слепоте, нарушением познавательных функций. Прогрессирующая деменция становится очевидной спустя 4-7 лет. В возрасте 15-20 лет возникают судороги, причем раннее начало судорог обычно коррелирует с тяжелым течением заболевания и его быстрым прогрессированием. Двигательные нарушения, появляющиеся в возрасте 15-18 лет, многообразны: экстрапирамидные (ригидность, дистония), пирамидные расстройства, атаксия, постепенный регресс моторного развития. Через несколько лет больные перестают ходить. Миоклонии наблюдаются реже. Ювенильным формам патологии свойственно развитие кардиомиопатий. Выделяют определенные типы мутаций, которые приводят к более тяжелому течению болезни. Взрослая форма (болезнь Куфса) отличается отсутствием снижения зрения (начинается с 30 лет), однако у больных появляются лицевые дискинезии, развиваются миоклонические судороги. Иногда манифестация проявляется клинической картиной психоза. Смерть наступает после 30-40 лет.

Атипичные формы характеризуются более поздним началом, могут сопровождаться патологией сетчатки, деменцией и судорогами.

Для диагностики важна МРТ головного мозга, при которой выявляют церебральную и церебеллярную атрофию, снижение плотности

вещества мозга в области таламуса и базальных ганглиев. Отчетливые изменения возникают обычно при продолжительности болезни более 4 лет.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое.

Н. В. Ольхович
Заведующая биохимической лабораторией медико-генетического центра УДСБ ОХМАТДЕТ, г. Киев

Так, накопление метаболитов в паренхиматозных органах при некоторых заболеваниях приводит к развитию у больных гепатоспленомегалии с появлением таких признаков гиперспленизма, как и (болезнь Гоше, мукополисахаридозы); тогда как ряд болезней протекает без вовлечения печени и селезенки в патологический процесс накопления (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Полисистемность, то есть вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей;
прогредиентное течение - возникновение и прогрессирование заболевания после некоторого периода нормального развития.
В большинстве своем эти болезни приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Лишь немногие формы болезней характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Говорят, что такие дети умирают трижды: сначала в умах родителей, когда поставлен диагноз, затем при помещении ребенка в специализированное учреждение, если его туда направляют, и,

наконец, когда больной действительно умирает. Безысходность заболевания и серьезные генетические прогнозы формируют сложную психологическую проблему в семье. Отсутствие эффективных способов лечения этих изнуряющих нейродегенеративных заболеваний требует от врача, имеющего дело с родителями больных детей, огромного такта. Трудно передать то опустошающее влияние на семью, которое оказывают быстрое ухудшение состояния и неизбежная гибель ранее здорового ребенка.

Костная патология наблюдается приблизительно у 75% пациентов, страдающих болезнью Гоше. В первую очередь обычно поражается бедренная кость, затем другие трубчатые кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе вызывает появление остеолитических очагов, что приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, которые известны как «костные ы».

До недавнего времени медицина предлагала только симптоматические методы лечения болезни Гоше. Единственным способом облегчить такие тяжелые проявления гиперспленизма, как и , было удаление селезенки. Проведение спленэктомии у этих пациентов позволяло достичь временного облегчения. Однако накопление нерасщепленного глюкоцереброзида в организме не прекращалось, и основная нагрузка при отсутствии селезенки ложилась на костную ткань. Таким образом, эта операция приводила к ускорению деструктивных изменений в костной системе.